PNAS：天然溶瘤病毒M1能选择性杀死肿瘤细胞

一种从海南岛的蚊子身上发现的病毒，“像长了眼睛一样”，能准确找到肿瘤组织并将其杀灭，且正常器官不受影响。谁能想到，令人类闻风丧胆的病毒，居然还有帮人体杀死癌细胞的功效。谁能想到，以为需要通过化疗、长期服药才能缓解的癌症，有可能不需要依赖上述手段就被攻克。

中山大学中山医学院颜光美团队历经多年潜心研究，从中国海南岛分离得到一种天然病毒。科研人员使用细胞培养方法发现，该病毒能选择性地感染并杀死包括肝癌、结直肠癌、膀胱癌、黑色素瘤在内的多种癌细胞，且对正常细胞无毒副作用。这项研究，10月7日发表于美国《国家科学院院刊》。

偶然中的必然

从某个层面来说，颜光美得以发现天然病毒M1的功效，属于偶然，但也属于必然。“应该说，我们的相关研究持续了10年之久。”10月14日下午，颜光美在接受《中国科学报》记者采访时感慨地说。

M1病毒是之前在中国海南岛采集到的蚊子身上发现的病毒，但此前科学家对这种病毒特性的了解并不全面，也没有人将其和癌症联系在一起。自2004年起，颜光美率领的课题组便开始对M1病毒进行研究。

最初，研究人员观察到，M1病毒杀死了小鼠身上的脑胶质细胞瘤。这一现象让他们感到有些讶异。这种病毒是否对其他癌细胞有作用？进而，他们用几十种癌细胞进行相关验证。研究人员使用细胞培养方法发现，M1病毒能选择性地感染并杀死包括肝癌、结直肠癌、膀胱癌、黑色素瘤在内的多种癌细胞，并对正常细胞无毒副作用。颜光美说，整体的动物模型证明，M1病毒“像长了眼睛一样能准确找到肿瘤组织并将其杀灭”，且正常器官不受影响。

这样的奇特现象让颜光美意识到，如果能进一步解答“为什么”，就有可能产生科学上的重大发现。

持续两年的艰苦摸索

在确认M1病毒选择性感染并杀死癌细胞的现象后，颜光美课题组的6人团队开始了长达两年的追因工作。
      
颜光美回忆：“这两年的艰苦工作对这项研究至关重要。”两年之中，研究人员提出了多种假设，均被实验一一否决。“在走投无路的时候，我们只好彻底从相关的基因上寻找答案。”颜光美说，“我们从2万多个基因中筛选出与病毒相关的上千个基因，逐一排除后剩下了77个基因。”

研究人员用RNA干扰技术对最后的77个基因进行排除后，发现M1病毒能够选择性识别并杀死癌细胞的原因在于其对“锌指抗病毒蛋白（ zinc-finger antiviral protein，ZAP）”缺失的识别，而人类癌症广泛缺乏ZAP蛋白。M1病毒选择性感染并杀死癌细胞的谜题终于被解开。

研究工作还证明了M1病毒作用的分子遗传学机理，找到了特异的负性生物标志物。这一发现为精准的临床用药和实施个体化疗法提供了可靠的科学依据，也会极大地增加未来临床试验取得成功的机会。

那么，M1病毒相关的药物何时能进入“寻常百姓家”？对此，颜光美称，作为新药物开发，M1病毒用于癌症治疗的临床前试验还须持续2年到3年时间。

以毒攻毒意义重大

除了发现M1病毒的独特作用，颜光美等人的这项研究还有其他意义。

中山大学医学院副院长、病毒学专家张辉表示，颜光美的研究思路巧妙，利用肿瘤细胞和正常细胞的区别，解决了溶瘤病毒研究中的重要科学问题。     

他进一步介绍，实际上，利用溶瘤病毒治疗肿瘤的传统已持续多年，研究人员对常用病毒的基因结构及对病毒与细胞的相互作用机理不断深入，使溶瘤病毒应用于肿瘤临床治疗成为可能。例如，上世纪90年代，科学家发现一种腺病毒能将p53基因突变的细胞杀死，而p53基因的失活对肿瘤形成起重要作用。
      
中科院武汉病毒研究所研究员李朝阳向记者介绍，溶瘤病毒治疗癌症目前在临床初期，尚未见大范围治疗的报道。M1病毒选择ZAP缺陷型癌细胞突破，导致内质网胁迫引起细胞凋亡。目前尚不知道M1是怎样选择ZAP缺陷型癌细胞的，而且ZAP缺失和细胞凋亡的关系也不是很明确。如果能有更进一步的分子机制的解释会对今后的肿瘤治疗产生深远的理论意义。从病毒学的角度看，以毒攻毒是非常有意义的。比如，噬菌体对多种感染的治疗就是成功的例证之一。

“总的来说， M1的发现对于溶瘤病毒运用于肿瘤的治疗具有巨大的理论意义。从临床而言，增加了可以选择的治疗癌症患者的手段。”李朝阳最后表示。

小知识：溶瘤病毒（oncolytic virus）

是一类具有复制能力的肿瘤杀伤型病毒，世界上最早出现溶瘤病毒的报道，是由于当时发现一名子宫颈癌患者在感染狂犬病病毒后，肿瘤随之消退。