Lancet：外用咪喹莫特治疗外阴上皮内瘤变患者非劣于手术治疗

外阴表皮内瘤变（vulvar intraepithelial neoplasma，VIN）是一组外阴病变，是外阴癌的前期病变。病灶表现为表皮增生，可出现皮肤增厚斑块、乳头或小的赘疣，表面可呈灰白色、黑色素沉着或暗红色，肿瘤表面干燥、脱屑，边界不清楚。瘤灶常可多发，并可相互融合。年轻患者的VIN常自然消退，但60岁以上或伴有免疫抑制的年轻患者可能转变为浸润癌。

外阴上皮内瘤变(VIN)的发病率一直在上升，主要发生在年轻女性中，80%以上的外阴上皮内瘤变是由人类乳头瘤病毒(HPV)持续感染引起的,分为外阴高级鳞状上皮内病变(vHSIL)或普通型外阴上皮内瘤变。外阴上皮内瘤样病变常可见病理性核分裂、上皮的中上层出现较活跃的有丝分裂，核浆比例增加、散在多核及未成熟细胞的增加。另外还包括角化过度、角化不全等非特异性改变。根据细胞的成熟度、核的异形性、细胞排列结构以及有丝分裂活性，VIN可分为1级（轻度不典型性）、2级（中度不典型性）、3级（重度不典型性或原位癌）。

vHSIL的最佳管理方法尚未完全建立，手术切除和激光汽化同样有效，但高达50%的女性会复发。咪喹莫特(Imiquimod)是一种局部免疫调节剂，是目前研究最多的vHSIL治疗药物，它能够诱导炎症因子的分泌，改变局部免疫反应，有利于清除持续感染的HPV。咪喹莫特耐受性良好，报告的临床反应率在35%至81%之间，已经与安慰剂和西多福韦进行了对比研究，研究结果于2014年发表在Lancet Oncology上。但尚未与手术治疗进行对比研究，该临床试验的目的是比较外用咪喹莫特与手术治疗对vHSIL患者的有效性、组织学反应、HPV清除、接受度和精神性疾病的发病率，相关结果于2022年4月25日发表在《柳叶刀》。

该研究是一项多中心、随机、3期、非劣效性临床试验，由奥地利妇科肿瘤小组在奥地利6家医院进行。招募了18至90的女性患者,这些患者经组织学证实具有可见的单灶或多灶病变的vHSIL。主要排除标准是临床怀疑有浸润,有外阴癌或严重外阴炎皮肤病史,3个月内有vHSIL积极治疗史,已知免疫缺陷、怀孕或哺乳期女性。患者被随机(1:1)分配到咪喹莫特组或手术组，并按单灶或多灶疾病进行分层随机，咪喹莫特治疗以缓慢递增的剂量方案自我给药，每周最多3次，持续4-6个月；手术包括切除或消融。

在基线、6个月和12个月时,通过外阴镜检查、外阴活检、HPV检测和报告结果对患者进行评估，主要终点是局部咪喹莫特治疗或一次手术干预后6个月的完全临床缓解，主要分析是按照方案进行的，非劣效性界值为20%。该试验已在ClinicalTrials.gov注册,注册号为NCT01861535。

结果显示，在2013年6月7日至2020年1月8日期间，共招募110例vHSIL患者，其中78%为单灶性，22%为多灶性，共评估了107例患者(咪喹莫特组54例,手术组53例)对治疗的临床反应，98例患者(咪喹莫特组46例,手术组52例)按最初方案完成了研究。

咪喹莫特组46例患者中有37例(80%)出现完全临床缓解，手术组52例患者中有41例(79%)在一次手术干预后出现完全临床缓解，新治疗显示出非劣效性(比例差异为0.016,95%置信区间为0.15 - 0.18,p = 0.0056)。

咪喹莫特组和手术组患者临床反应

初次或二次手术中5例患者出现浸润性疾病,但咪喹莫特治疗的患者中未出现。两组患者在HPV清除率、不良事件和治疗满意度方面均无显著差异。

这项非劣效研究显示，对于vHSIL患者，咪喹莫特外用是一种安全、有效且被广泛接受的手术替代方案，可作为一线治疗。

原始出处：

Gerda Trutnovsky, Olaf Reich, Elmar A Joura, et al. Topical imiquimod versus surgery for vulvar intraepithelial neoplasia: a multicentre, randomised, phase 3, non-inferiority trial. The Lancet. April 25, 2022.