NEJM Evid:克罗恩病患者停用英夫利昔单抗治疗后,结果如何?
2022-08-14 MedSci原创 MedSci原创
肿瘤坏死因子-α (TNFα) 抑制剂治疗,如英夫利昔单抗,通过在大约三分之一的患者中诱导和维持缓解,改善了克罗恩病的症状和内镜控制。根据日益增长的共识,克罗恩病的治疗目标从这
肿瘤坏死因子-α (TNFα) 抑制剂治疗,如英夫利昔单抗,通过在大约三分之一的患者中诱导和维持缓解,改善了克罗恩病的症状和内镜控制。根据日益增长的共识,克罗恩病的治疗目标从这个角度来看,考虑到克罗恩病的慢性性质,许多患者需要使用生物制剂(包括 TNFα 抑制剂)进行长期的、可能终生的治疗。然而,由于与长期接触这些治疗相关的成本和安全问题(包括感染风险和可能的恶性肿瘤),准确确定在假定风险最低的亚群中停止治疗后复发的风险已成为优先级。
先前的非对照和回顾性研究表明,停用英夫利昔单抗后复发的风险相当大:1 年后 30% 至 50% 和 10 年后接近 90%。然而,Louis 等人的前瞻性研究表明,停药后复发的风险因患者而异,入组时有证据表明炎症控制良好的患者在 1 年的风险约为 15%。这个估计甚至可能是保守的,因为上述研究没有对照组继续使用英夫利昔单抗,因此没有考虑在继续英夫利昔单抗治疗期间发生的复发。
本研究旨在调查与继续使用英夫利昔单抗治疗的患者相比,克罗恩病临床、内镜和生化缓解患者的复发风险。
我们在四个北欧国家(丹麦、挪威、瑞典和芬兰)的 13 个地点开展了一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验。先前发布的方案得到了参与国的国家伦理委员会和监管机构的批准。所有患者都提供了书面知情同意书。该研究是根据赫尔辛基宣言和良好临床实践进行的。这项研究没有商业支持。
患者
该试验招募了接受过标准英夫利昔单抗维持治疗的克罗恩病患者,定义为每 6 至 8 周定期输注 5 至 10mg/kg,持续至少 1 年,允许给药间隔长达 10 周(在病例输注必须重新安排)。此外,要求患者在纳入时处于临床、生化和内镜联合缓解状态。临床缓解定义为克罗恩病活动指数 (CDAI) 评分低于 150。CDAI 评分范围从 0 到大约 600,缓解定义为值低于 150;大于 220 的值对应于中度至重度活动。生化缓解由正常生化参数定义(补充附录第 5 页提供了更多详细信息)。该协议也可在evidence.nejm.org 上与本文的全文一起获得。内镜缓解的定义是没有炎症活动的迹象,如通过回结肠镜评估和克罗恩病的简单内镜评分 (SES-CD) 为 2 或更低 (n = 99)。 SES-CD 评分范围为 0 至 60,缓解通常定义为 2 或更少,严重疾病通常定义为大于 16。在标准回结肠镜检查无法评估小肠定位的情况下,通过磁共振评估小肠炎症成像(MRI;n=33)和/或胶囊内窥镜检查(n=8)。为了有资格被纳入,这些额外的调查必须没有由盲专家评估的炎症性疾病活动的迹象。除上述标准外,还要求患者在纳入访视前的两次英夫利昔单抗输注访视中处于稳定的临床缓解状态,并且英夫利昔单抗的稳定给药至少 3 个月。允许使用稳定剂量的免疫调节剂(硫嘌呤或甲氨蝶呤)继续伴随治疗。在试验期间或纳入前 3 个月不允许同时进行全身性类固醇治疗。补充附录(第 5 页)提供了完整的纳入和排除标准列表。
所有患者在纳入前均接受了基线回结肠镜检查和/或 MRI/胶囊内镜检查(对于无法通过标准回结肠镜检查的小肠疾病)。此外,关于人口统计学和病史、吸烟状况、疾病特征、CDAI 评分和生化参数(C 反应蛋白 [CRP]、血红蛋白、白细胞计数、血小板、白蛋白、肌酐、丙氨酸氨基转移酶 [ALT]、胆红素和收集粪便钙卫蛋白)以确定纳入资格。
符合条件的患者被随机分配(封闭)1:1 继续英夫利昔单抗治疗或停止英夫利昔单抗并接受匹配的安慰剂,总持续时间为 48 周。此外,为了确保既往瘘管病患者和同时接受免疫抑制剂治疗的患者的平均分布,我们对这些因素进行了随机分层。患者、治疗护士和治疗医生对干预的类型不知情。补充附录(第 8 页)提供了随机化和盲法的详细信息。
主要终点是复发时间,定义为连续 2 周 CDAI ≥ 150 且 CDAI 增加超过基线 70 点(或由治疗医师判断需要立即干预的明确临床复发)。内窥镜评估不是主要终点定义的一部分。复发时间定义为第二次 CDAI 评估确认疾病活动的日期。关键的次要终点如下:至失去缓解的时间(定义为 CDAI ≥ 150);维持临床缓解的患者比例(定义为 CDAI < 150);临床和内镜联合缓解的患者比例;经历复发的患者比例,对复发进行严格定义(例如,CDAI 评分 ≥150 且连续 2 周内高于基线增加 >100 分);和经历复发的患者比例,如前所述。探索性终点包括以下内容:伴随或不伴随免疫抑制治疗的患者的复发时间、与复发相关的因素以及内镜下缓解的患者比例(定义如上)。安全性评估基于试验期间报告的不良事件。
该试验于 2013 年 1 月至 2020 年 4 月进行。在接受筛查的 145 名患者中,有 115 名患者入组并以 1:1 的比例随机分配到继续英夫利昔单抗维持治疗(英夫利昔单抗继续治疗组,n=59)或停用英夫利昔单抗并接受安慰剂输注(英夫利昔单抗停药组,n=56;图 1)。
研究人群的特征详见表 1。研究组之间没有发现重大差异。所有纳入的患者均处于综合临床缓解状态,中位 CDAI 评分为 41(四分位距,15 至 66),生化缓解,CRP 为 3 mg/l(四分位距,2 至 4),内镜下缓解SES-CD 为 0(四分位距,0 到 0)。如图1所示,英夫利昔单抗继续组4例患者和英夫利昔单抗停药组1例患者在试验期间退出,研究人员分别退出研究1例和8例患者。退出原因见图 1。共有 101 名患者完成了为期 48 周的试验(英夫利昔单抗继续组 n=54,英夫利昔单抗停药组 n=24)或经历了疾病复发(n=0 [0%] 和 n = 23 [49%],分别)。有关患者样本的代表性,请参见表 S1 和补充附录(第 11 页)。英夫利昔单抗停药组的中位随访时间(通过反向 Kaplan-Meier 分析计算)为 390 天(四分位距,371 至 398),英夫利昔单抗继续组为 397 天(四分位距,389 至 407)。
在观察期间,23名患者出现复发。 所有复发都发生在停用英夫利昔单抗的患者中,而在继续使用英夫利昔单抗的患者中未观察到复发。 英夫利昔单抗停药组中三分之二的复发(23 例中的 15 例 [65%])发生在停药后 100 天内。 对于两个治疗组,中位复发时间不可用,因为这在 12 个月内未达到。 与继续使用英夫利昔单抗的患者相比,停止英夫利昔单抗治疗的患者的主要复发终点明显更短(风险比,0.080;95% CI,0.035 至 0.186); P<0.001; 图 2A)。 在第 48 周试验结束时,英夫利昔单抗停药组的无复发生存率为 100%,英夫利昔单抗停药组为 51%。
图:持续或停止英夫利昔单抗联合缓解的克罗恩病患者的复发时间和失去缓解的时间
临床缓解
在观察期间,26 名患者出现缓解丧失(CDAI ≥ 150;英夫利昔单抗停药组 24 人,英夫利昔单抗继续组 2 人)。英夫利昔单抗停药组患者的中位缓解时间为 337 天,而英夫利昔单抗停药组患者未达到中位时间。与继续使用英夫利昔单抗的患者相比,停止英夫利昔单抗治疗的患者的缓解时间明显缩短(风险比,0.025;95% CI,0.003 至 0.187;P<0.001;图 2B)。使用生存统计数据,英夫利昔单抗继续治疗组 98% 的患者和英夫利昔单抗停药组 47% 的患者在第 48 周时仍处于缓解状态(图 2B)。根据 ITT 人群计算研究结束时的缓解率(即,不审查在研究结束前失访的患者,但将这些定义为没有如前所述保持缓解)产生了类似的结果,尽管总人群中维持缓解的比例较小(由于缺失值,英夫利昔单抗继续组中的 5 名患者和英夫利昔单抗停药组中的 9 名患者被归类为已失去缓解)。然而,同样对于这个计算,到试验结束时临床缓解(CDAI <150)的患者比例在英夫利昔单抗继续组中仍然显着较高(59 人中的 52 人 [88%] 与 56 人中的 23 人 [41%] ];风险比,0.47;95% CI,0.34 至 0.65;P<0.001)。
表2:Cox回归分析以评估英夫利昔单抗停药后复发的危险因素
基于临床和内窥镜/MRI 的联合缓解
英夫利昔单抗持续组在第 48 周临床和内镜/MRI 联合缓解的患者比例显着更高(59 人中的 41 人 [69%] 对 56 人中的 14 人 [25%];风险比,0.36;95 % CI,0.22 至 0.58;P<0.001)。由于缺失值,英夫利昔单抗继续组中的 10 名患者和英夫利昔单抗停药组中的 20 名患者被归类为已失去缓解。具体而言,继续使用英夫利昔单抗的患者在第 48 周维持内镜/MRI 缓解的患者比例(包括所有通过回结肠镜检查、MRI 和/或胶囊内镜检查的患者)高于停用英夫利昔单抗的患者(59 人中的 42 人 [71% ] 和 56 个中的 14 个 [25%];风险比,0.35;95% CI,0.22 至 0.56)。在第 48 周没有进行回结肠镜检查、MRI 或胶囊内镜检查的患者数量相对较多,这可能反映了由于复发而中止研究的患者没有常规进行这些检查的事实;此外,一些患者在研究结束时拒绝进一步调查。仅分析在 48 周时可获得内窥镜检查/MRI 和/或胶囊内窥镜检查数据的患者,显示两组的结果相似,但更有利
图3
在这项针对克罗恩病患者停用英夫利昔单抗的双盲、安慰剂对照、随机试验中,我们观察到停止英夫利昔单抗治疗的患者尽管在试验纳入时处于临床、生化和内镜联合缓解状态,但仍有很高的复发风险,并且 接受治疗至少 1 年。 48 周后停用英夫利昔单抗的患者的无复发生存率为 51%,而继续使用英夫利昔单抗的患者的无复发生存率为 100%。 关键的次要终点,包括失去缓解的时间,支持了这一发现。 在探索性分析中,在停用英夫利昔单抗的患者中,接受免疫抑制剂的患者与未接受免疫抑制剂的患者相比,显示出复发风险较低的趋势。 然而,即使对于这些患者,我们观察到复发风险有明显差异,有利于继续使用英夫利昔单抗。
总之,我们对克罗恩病患者停用英夫利昔单抗进行临床、生化和内镜缓解的双盲、安慰剂对照、随机对照临床试验表明,停用英夫利昔单抗会导致相当大的 1 年内复发风险。
原始出处:
Sine Buhl, et al. Discontinuation of Infliximab Therapy in Patients with Crohn’s Disease. NEJM Evid 2022; 1 (8) DOI:https://doi.org/10.1056/EVIDoa2200061
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