Nature: COVID-19如何致人死亡？新冠肺炎的治疗难题

医生正在选用能抑制免疫反应的药物，但这些药物也会影响身体与新冠病毒的搏斗。

COVID-19如何致人死亡？是病毒本身还是人体免疫系统的反应让患者的器官最终不堪重负？围绕这个问题的不确定性，让医生难以统一重症感染的最佳治疗策略。

COVID-19会损坏患者肺部。来源：Sergei Krasnoukhov/TASS/Getty

临床数据显示，免疫系统在新冠病毒患者人数的减少和死亡中都起到了一定作用，这也促进了对类固醇等能抑制免疫系统反应的药物的使用。不过，这类药物中有一部分会大范围地抑制免疫系统，让人担心它们可能会破坏身体抑制病毒感染的能力。

“我最担心的是这种治疗方法走向极端，即使用一切手段来阻断免疫反应。”美国IGM生物科技公司的免疫学家和首席医疗官Daniel Chen说，“你不能在免疫系统与病毒感染激烈搏斗的时候阻断它。”

竞相寻找疗法

随着新冠患者大量涌入全球各地的医院，医生们努力查阅并不完整的数据和未经同行评议的预印本论文 ，想方设法救治患者，同时在社交媒体上分享经验。一些医生在命悬一线的危急关头，尝试混合使用某些尚未被证实的疗法。

“亲眼看着患者的情况不断恶化，会强烈地驱使你尝试任何你认为可能有效的疗法。”英国爱丁堡大学重症护理麻醉师Kenneth Baillie说，“当我在病床边感到回天乏力的时候，就是这种感受。”

关于中国新冠患者的一些最早分析表明，攻击他们肺部、夺去他们生命的可能不只是病毒，过度激活的免疫反应或许也会加重患者的病情，致其死亡。

部分COVID-19重症患者血液中的细胞因子水平较高，有些细胞因子还能加剧免疫反应，比如白细胞介素-6（IL-6）这种小而强大的信号转导蛋白。IL-6可以募集免疫系统的某些成分来“应战”，包括巨噬细胞。巨噬细胞会增强炎症反应，也会破坏正常的肺部细胞。这些细胞因子的释放被称为细胞因子风暴，也见于其他病毒性感染，如HIV感染。

因此，理想的反击方式是一种能阻断IL-6活性并减少肺部巨噬细胞流动的药物。这类药物即IL-6抑制剂，已被用于治疗类风湿性关节炎等疾病。瑞士罗氏（Roche）制药公司生产的托珠单抗（Actemra）已经在中国获批用于治疗新冠患者，全球的研究人员也在紧锣密鼓地检测该药物和其他同类药物。

免疫挑战

但是，这种药物全球范围内供不应求，许多临床医生只能在类固醇上找出路，而类固醇对免疫系统的抑制范围更大，美国国家癌症研究所免疫肿瘤学家James Gulley说。IL-6抑制剂也许只是抑制受到IL-6控制的免疫反应，让其余的免疫反应继续帮助身体抵抗COVID-19。但类固醇和其他作用面较广的药物可能会极大地降低身体抵抗感染的整体能力。

这些药物不仅会抑制巨噬细胞，还会抑制名为CD4 T细胞和CD8 T细胞的免疫细胞，CD4 T细胞对启动免疫反应很关键；CD8 T细胞则是体内的抗病毒“杀手”，能够比巨噬细胞更精准地杀灭受到感染的细胞。“如果病情实在太严重，他们会使用类固醇。”Gulley说，“我有点儿担心一些人会走极端。”

Chen注意到，虽然一些急性发病者的IL-6水平很高，但病毒载量也很高，这说明他们的身体仍在与活跃的病毒感染相搏斗。“你必须假设患者体内进行着很重要的抗病毒免疫反应。”他说。如果是这种情况，那么减少CD4和CD8 T细胞有可能抑制这种免疫反应。

检验类固醇等免疫抑制剂对新冠病毒治疗效果的临床试验已经启动。3月，英国研究人员发起了RECOVERY研究，这是一项随机临床试验，将评估类固醇地塞米松和其他潜在COVID-19治疗药物的效果。

伦敦大学学院风湿病学家Jessica Manson对此感到担忧。她说在之前近缘冠状病毒引发的疫情中，有证据显示类固醇的益处非常有限，可能还会延长患者排出病毒的时间。而RECOVERY试验却呼吁在患者转为重症前就给药，也不给予其他治疗。

牛津大学传染病研究员Peter Horby是本次RECOVERY试验的牵头人，他说试验将使用相对较低剂量的类固醇。“一般不推荐使用高剂量，但对低剂量的疗效还未有定论，”他说，“包括世界卫生组织在内，许多官方机构都推荐开展临床试验。”

联合治疗

美国埃默里大学的病毒免疫学家Rafi Ahmed表示，病毒和免疫反应的双重攻击并不罕见。他说，诺如病毒这类“肇事逃逸型”病毒，会让患者在感染后几乎立马出现症状，这些症状更有可能是病毒本身造成的。与之相比，新冠病毒这类病毒则要等到感染几天后才会出现症状，到那时，免疫反应造成的附带损害也会加重病情。

“很难区分当中有多少来自病毒本身，多少来自免疫反应，”Ahmed说，“但基本上总是两者结合的结果。”

在还没有定论的情况下，Ahmed相信研究人员会选择联合用药，比如联合应用不完全抑制免疫系统的IL-6抑制剂和直接靶向病毒的抗病毒药物。研究人员还在测试其他靶向免疫系统的药物，包括一种名为阿那白滞素的药物，该药可以靶向IL-1信号转导蛋白，或能在不破坏CD4和CD8 T细胞的情况下特异性地减少免疫反应，Chen说。

但Baillie表示，考虑到使用类固醇治疗新冠患者已经是普遍做法，现在重要的是采集实践中的数据。虽然他也担心这会抑制新冠患者的免疫反应，但他认为这种做法说不定真的能带来一些获益。“唯一负责任的做法是在随机临床试验中使用。这是判断治疗是否有效的不二法则。”

原始出处：
Heidi Ledford. How does COVID-19 kill? Uncertainty is hampering doctors’ ability to choose treatments. Nature. 09 APRIL 2020