Redox Biol 中山大学凌文华教授团队揭示SAHH抑制在内皮衰老及动脉粥样硬化进展中的作用

动脉粥样硬化是一种发生于血管内皮下的慢性炎症性疾病，是全球范围内的首要死因之一。除传统的危险因素如血脂异常、肥胖、不良膳食习惯等外，近年来的研究提示动脉粥样硬化性心血管疾病的发生发展与年龄和衰老同样关系密切。在脉管系统的衰老中，血管内皮的衰老尤为关键，衰老的内皮中炎性因子及黏附分子表达上调，一氧化氮合成减少，继而诱导心血管疾病发生。然而，关于内皮衰老发生的具体分子机制仍不清楚。

2023年7月29日，中山大学公共卫生学院营养学系凌文华教授团队在Redox Biology上发表了题为“Epigenetic Modulation of Drp1-mediated Mitochondrial Fission by Inhibition of S-adenosylhomocysteine Hydrolase Promotes Vascular Senescence and Atherosclerosis”的研究论文，揭示了S-腺苷同型半胱氨酸水解酶（SAHH）的抑制在内皮细胞衰老以及动脉粥样硬化进展中的作用和分子机制，为动脉粥样硬化性心血管疾病的防治提供了新思路。

首先，研究者在一项血管衰老相关的病例对照研究中发现，病例组血浆S-腺苷同型半胱氨酸(SAH)水平较对照组显著增高，与此同时血管衰老功能学指标的变化与血浆SAH水平存在关联。

接下来，研究者通过构建SAHH基因敲除小鼠模型和人脐静脉内皮细胞SAHH抑制的体外模型证明，SAHH的抑制可在体内及体外水平诱导血管内皮衰老的发生。其中，SAHH敲除小鼠较野生型小鼠动脉脉搏波传导速度显著升高，内皮依赖性血管舒张功能显著降低，而衰老相关的β-半乳糖苷酶染色显著加深。SAHH抑制后的内皮细胞中，衰老相关的β-半乳糖苷酶染色同样较对照组显著加深。

机制探究上，研究者对线粒体动力学调控的相关蛋白进行了筛选，发现SAHH抑制会导致内皮细胞Drp1蛋白表达的上调，并伴随内皮细胞内线粒体出现过度分裂样改变，以及线粒体源性活性氧的上升。此外，研究者还对SAHH抑制调控Drp1表达上调的分子机制进行了表观遗传甲基化方面的探究，发现SAHH抑制可通过下调DNMT1表达抑制Drp1基因启动子区域甲基化水平，从而实现对Drp1表达的促进作用，并通过此分子路径加剧动脉粥样硬化的进展。

综上，该研究揭示了SAHH抑制在内皮细胞衰老与动脉粥样硬化发生过程中的重要作用，SAHH抑制能通过下调DNMT1表达抑制Drp1基因启动子区域甲基化水平减低，从而实现对Drp1表达的促进作用和内皮细胞线粒体的过度分裂，胞内活性氧水平上升，进而诱导血管内皮衰老发生，并加剧动脉粥样硬化的进展，为动脉粥样硬化性心血管疾病的防治提供新的潜在靶点。

中山大学公共卫生学院营养学系博士研究生尤怡然为该文章的第一作者，中山大学公共卫生学院凌文华教授为该文章的通讯作者。

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S221323172300229X?via%3Dihub