科普：新冠病毒疫苗研发面临哪些挑战？

美国约翰斯·霍普金斯大学最新发布的新冠疫情数据显示，全球确诊病例累计已突破100万例。在人类战“疫”的艰苦斗争中，疫苗被寄予厚望。全球相关企业和科研单位正竞相研发新冠病毒疫苗，但也面临诸多挑战。

在这场战抗新冠病毒的疫苗研制竞赛中，多家生物医药公司、学术机构和制药公司以S蛋白为关键靶点，你追我赶，希望让自己的疫苗尽早进入临床。世界卫生组织（WHO）预测2021年10月前，应该会有疫苗投入使用。目前有三个疫苗项目进入到临床阶段，分别是美国国立过敏与传染病研究所和生物制药公司Moderna共同研发的一款mRNA疫苗、康希诺生物和军事科学院军事医学研究院生物工程研究所联合开发重组新冠病毒疫苗Ad5-nCov和荷兰拉德堡德大学（Radboud University）研究团队正在研究的“百年老药”卡介苗。

世界卫生组织官网显示，截至3月21日，全球已有两款新冠病毒候选疫苗启动一期临床试验，分别是由美国莫德纳公司与国家过敏症和传染病研究所合作研发的mRNA-1273，以及中国军事科学院军事医学研究院陈薇院士领衔团队研发的“重组新冠疫苗”；另有至少48款候选疫苗处于临床前研究，包括核酸疫苗、基因工程亚单位疫苗、重组病毒载体疫苗、灭活病毒疫苗等多种类型。

一、病毒载体疫苗

病毒载体疫苗利用活病毒为载体，将病原体的保护性抗原基因插入病毒的基因组中，并使之高效表达的一种新型疫苗。这些活病毒在体内复制时，能够模拟病原体的自然感染并表达这些保护性抗原提呈给宿主免疫系统，这样能刺激机体产生高效持久的体液免疫和细胞免疫。

正在开发该类型疫苗的组织：强生公司；GeoVax Labs公司和武汉博沃生物科技有限公司；牛津大学和意大利制造商AdventSrl；Tonix Pharmaceuticals 和SouthernResearch；Altimmune；Greffex；Vaxart； 康希诺生物；ZydusCadila；巴斯德中心；恒元生物以及其加拿大团队

预计进入临床试验阶段时间：2020年6月

二、DNA疫苗

三、RNA疫苗

七、新冠病毒疫苗的挑战 

1月29日，工作人员在演示新型冠状病毒mRNA疫苗研发实验过程。同济大学附属东方医院转化医学平台与斯微（上海）生物科技有限公司合作，快速推动新型冠状病毒mRNA疫苗研发。

近期接受新华社记者采访的专家表示，从中国科学家首次公布新冠病毒基因组序列到疫苗进入临床试验的速度在人类抗击传染病历史上创造了新纪录，但从一般规律看，一款疫苗从早期设计到获批上市需要漫长的周期，新冠病毒疫苗也不例外，在相关技术和规模生产等方面仍面临不少挑战。

首先，需要警惕新冠病毒疫苗的抗体依赖性增强（ADE）作用风险。ADE作用是指某些病毒在特异性抗体协助下复制或感染能力显著增强，在感染过程中会引发更严重病理损伤。此前，科研人员在登革病毒研究中发现，登革热二次感染往往来得更“凶险”，因为首次感染产生的抗体有可能成为二次感染的“帮凶”，如何防止这种ADE效应成为登革热疫苗数十年艰辛研发历程中的主要障碍之一。

2017年12月，在菲律宾马尼拉，一名医疗人员正在展示由法国制药公司赛诺菲巴斯德研制的登革热疫苗Dengvaxia。该疫苗只适用感染过登革热的人群预防再次感染，对没有感染史的人来说，接种这种疫苗后感染登革热反而可能引发更严重临床症状，因此受到争议。（新华社/法新）

多项研究表明，新冠病毒主要通过其表面刺突蛋白与人体细胞上的“血管紧张素转化酶2（ACE2）”受体结合实现感染，各类在研新冠病毒疫苗都基于这个主要的理论基础，即以协助新冠病毒侵入细胞的刺突蛋白为靶点，通过表达刺突蛋白诱导人体免疫系统产生能够结合病毒的中和抗体，从而实现预防感染的目标。

自2003年严重急性呼吸综合征（SARS）疫情发生以来，香港大学微生物学系教授、艾滋病研究所所长陈志伟团队一直在从事SARS冠状病毒疫苗研发。2019年陈志伟等人在美国《临床检查杂志·观察》杂志上报告说，他们通过灵长类动物实验发现了SARS病毒疫苗的ADE作用：如果猴子接种表达SARS病毒刺突蛋白的“重组痘苗-SARS疫苗”后再被SARS病毒感染，急性肺部损伤反而会加重。

陈志伟近日接受新华社记者采访时表示，鉴于新冠病毒与SARS病毒相近的刺突蛋白结构和感染机制，新冠病毒疫苗也存在发生ADE作用的风险，在疫苗设计中应认真加以关注和研究。他提出的一个解决思路是，可以尝试表达新冠病毒刺突蛋白的一部分作为疫苗抗原而不是完整的刺突蛋白。

其次，以病毒作载体的重组病毒载体疫苗研发需要考虑如何克服预存免疫。以进入临床试验的“重组新冠疫苗”为例，该疫苗以5型腺病毒作载体，但是绝大多数人成长过程中曾感染过5型腺病毒，体内可能存在能中和腺病毒载体的抗体，从而可能攻击载体降低疫苗效果，这就是预存免疫。

由陈薇院士团队和天津康希诺生物技术有限公司联合自主研制的“重组埃博拉病毒病疫苗”也是用腺病毒作载体。相关报告认为，接种两剂加强免疫可以帮助克服预存免疫对该疫苗效果的影响。减毒流感病毒载体疫苗等使用其他病毒作载体的新冠病毒疫苗也需要考虑这方面挑战。

陈薇院士在实验室工作，摄于2014年12月28日。（新华社发）

再次，为应对全球性疫情，疫苗成本和可及性也十分关键，尤其是此前从未获批上市过的新型核酸疫苗，其短期内能达到的生产能力决定了能否大规模使用。已进入一期临床试验的新冠病毒疫苗mRNA-1273就属于这类疫苗。它是一种mRNA（信使核糖核酸）疫苗，其生产工艺本身并不复杂，一般利用DNA（脱氧核糖核酸）模板、RNA（核糖核酸）聚合酶等通过体外反应生成，但是从产业角度看，全球多数国家该领域基础比较薄弱，尚未形成稳定可控的大规模生产供应链。

牵头mRNA-1273研发的美国莫德纳公司首席执行官斯特凡纳·邦塞尔此前接受美国商业内幕网站采访时曾表示，公司未来不会对其研发的新冠病毒疫苗定价“过高”，可能与其他预防呼吸道感染的疫苗价格相当。但实际上，诸如13价肺炎球菌多糖结合疫苗“沛儿13”等常见的预防呼吸道感染疫苗在美国市场售价高达数百美元，一些低收入国家恐难以大规模使用。

另据外媒报道，美国总统特朗普近期提出开价10亿美元买断德国“痊愈”疫苗公司正在研制的新冠病毒疫苗“专用权”，但德国政府承诺阻止。资料显示，“痊愈”疫苗公司研发的新冠病毒疫苗也属于mRNA疫苗，在该领域起步早于莫德纳公司。分析人士认为，美国政府该意向或出于扩大mRNA疫苗产业规模的考虑。

参考文献:

【1】Dawn Connelly, Julia Robinson, The race to stop COVID-19, The Pharmaceutical Journal, 2020, 304, 7935.

【2】Daniel Wrapp, Nian shuang Wang, Kizzmekia S. Corbett, Jory A. Goldsmith, Ching-Lin Hsieh, Olubukola Abiona, Barney S. Graham, Jason S. McLellan, Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusionconformation, Science, 2020, 367, 1260-1263.

【3】何维．医学免疫学．第1版．北京．人民卫生出版社，2005年07月

【4】 https://medicalxpress.com/news/2020-03-vaccine-bcg-immune-boost-coronavirus.html

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