Alzhe Res & Ther：揭示抑制阿尔兹海默症淀粉样蛋白破坏效应的分子机制

在阿尔兹海默症疾病中，大脑中淀粉样蛋白（Ab）的斑块和tau蛋白的缠结可以引发大脑细胞的死亡一击神经元化学信号之间破坏，进一步导致以记忆力的丧失、情绪的改变以及推理的困难。近日，一项刊登在国际杂志Alzheimer’s Research & Therapy上的研究指出，高表达基因（上调节，up-regulating）Hes1可以大幅抵消神经元Ab的效应，包括阻止细胞死亡以及γ-氨基丁酰胺信号的传递等等。

淀粉样蛋白Ab如何引发阿尔兹海默症的分子机制目前并不清楚，来自西班牙CABIMER机构的研究者近日发现了Ab可以干扰神经生长因子（NGF）的正常活性，NGF的一项功能就是激活蛋白Hes1的表达，Hes1是开关某些基因的转录调节子，没有了NGF，大脑中的γ-氨基丁酰胺信号会降低。

使用基因疗法技术，研究者Pedro和其同事测定了Hes1在培养的神经元中的数量，直接或间接通过激活NF-kB（可以调节Hes1）来增加Hes1的数量，可以消除Ab的效应并且阻止神经元的死亡。另外，另一种生长因子TGFb可以激活NF-kB，进而通过增加Hes1的水平来抑制Ab的效应。

研究者解释道，Ab通过可以降低树突的长度以及神经元γ-氨基丁酰胺的连接性，然而这些效应完全可以被Hes1，NF-kB和TGFb逆转。当神经元生长在Ab中时，Ab可以杀死大部分细胞，但是额外加入Hes1可以使得50%的神经元存活。

研究结果揭示了神经元可以在Hes1的保护下来免受Ab的效应损伤。通过分析NGF和TGFb在Hes1保护作用中所扮演的角色，研究者提供了新的抑制阿尔兹海默氏症的新策略。

编译自：Blocking the Effects of Amyloid B in Alzheimer's Disease

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Increased expression of the homologue of Enhancer-of-split 1 protects neurons from beta amyloid neurotoxicity and hints at an alternative role for transforming growth factor beta1 as a neuroprotector

Author: Pedro J ChaconAlfredo Rodriguez-Tebar

IntroductionAlzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder characterized by the deposition of beta-amyloid (Abeta) in the brain, which produces progressive neuronal loss and dementia. We recently demonstrated that the noxious effects of Abeta on cultured hippocampal neurons are in part provoked by the antagonism of nerve growth factor (NGF) signalling, which impairs the activation of nuclear factor kappaB (NF-kappaB) by impeding the tyrosine phosphorylation of I-kappaBalpha. As a result, the expression of the homologue of Enhancer-of split 1 (Hes1) gene is downregulated and ultimately, gamma-aminobutyric acid (GABA)-ergic connectivity is lost.