Nat Med：阿兹海默病新说？血管渗漏会引起大脑病变，功能下降
2018-02-06 佚名 学术经纬
根据世界卫生组织的数据，全球约有5000万人受失智症（dementia）的影响，每年造成了八千多亿美元的经济负担。在失智症中，阿兹海默病又是老年人中最为常见的疾病——每3名老年人中，就有1人会由于阿兹海默病及其他失智症而去世。
根据世界卫生组织的数据，全球约有5000万人受失智症（dementia）的影响，每年造成了八千多亿美元的经济负担。在失智症中，阿兹海默病又是老年人中最为常见的疾病——每3名老年人中，就有1人会由于阿兹海默病及其他失智症而去世。
▲关于阿兹海默病的一些事实（图片来源：阿兹海默病协会）
面对这种恶性疾病，科学家们却显得一筹莫展。经过数十年的研发，至今我们仍然没有能有效治疗阿兹海默病的新药。少数获批的疗法，也仅仅是暂时缓解症状。更糟糕的是，随着近期几款针对淀粉样蛋白的新药研发失利，关于阿兹海默病的流行假说也遭到了冲击。一些科学家们指出，对于这种疾病的成因，我们的理解从根本上或许就是错误的。
今日，《自然》子刊《Nature Medicine》上刊登的一篇论文，为许多中枢神经系统疾病的发病提出了一个新的假说。来自南加州大学（USC）的研究团队发现，在许多中枢神经疾病发病的早期，大脑里的微血管会出现破裂，这一现象要早于一些标志性蛋白的出现。
▲本研究的通讯作者Berislav Zlokovic教授（图片来源：南加州大学）
“许多研究阿兹海默病的科学家专注于大脑中的淀粉样蛋白或是tau蛋白，但我们的研究表明，这一问题发生得更早，与大脑中的血管渗漏相关。”该研究的通讯作者Berislav Zlokovic教授说道。
事实上，人们早就意识到了血管渗漏与中枢神经系统疾病之间的联系——血管问题与大脑白质疾病呈现出了相关性，而大脑白质的异常会影响到人的学习能力、记忆力、思维能力、甚至是平衡能力。但血管渗漏如何影响大脑结构，依旧没有一个准确的解答。
先前，科学家们发现，在阿兹海默病以及中度失智症的患者脑中，周细胞（pericyte）往往会死亡，而这些细胞控制着微血管的功能。在一些阿兹海默病患者的大脑解剖样本中，周细胞的水平甚至会下降50%之多！这些细胞的存活，是否会对中枢神经系统疾病产生影响呢？
▲缺乏周细胞的小鼠，大脑白质之间的连接会出问题（图片来源：Keck School of Medicine of USC/Berislav Zlokovic Lab）
为了回答这个问题，研究人员们建立了突变体的小鼠模型。这些小鼠体内的PDGFRβ通路受到了影响，周细胞数量也会相应减少。尽管这些小鼠能够存活，它们的血脑屏障与微血管均会受到影响。因此，这些小鼠是研究血管渗漏与中枢神经系统疾病的良好模型。
对这些小鼠的研究发现，36-48周的突变小鼠（相当于人的70岁），其血管渗漏率要比对照组高出50%。这一动物实验的结果，与之前在人体内观察到的结果相符。
▲周细胞较少的突变小鼠（下行），脑中fibrinogen水平显著上升（图片来源：《Nature Medicine》）
先前，人们也在阿兹海默病患者的大脑中发现，周细胞的减少会让一类叫做fibrinogen的蛋白质水平上升——在大脑解剖样本中，这类通常情况下帮助凝血的蛋白质，水平上升了三倍。而在这些小鼠的胼胝体（脑中重要的白质带）中，研究人员们观察到了10倍的fibrinogen增长！
与fibrinogen水平上升所对应的，是大脑白质出现的损伤——髓鞘、轴突、以及少突胶质细胞，都会出现减少，影响到大脑白质的功能。在小鼠运动实验中，面对踏板分布不规则的转轮，12-16周大（约合人类的40岁），周细胞较少的小鼠的最高速度要比对照组慢上50%。
▲突变小鼠（绿线）的滚轮运动能力有所下降（图片来源：《Nature Medicine》）
“这是因为它们大脑白质出现了结构性变化，神经元之间的联系变弱了。” Zlokovic教授说。
那么，如果我们阻碍fibrinogen蛋白水平的上升，是否能避免大脑白质的功能受损呢？研究人员们进一步使用了能减少fibrinogen的酶，并发现突变体的小鼠中，白质体积恢复到了正常值的90%，白质功能恢复到了正常的80%。这些结果支持了fibrinogen水平的上升，是引起白质功能下降的原因。
▲抑制fibrinogen可以从多个维度改善症状（图片来源：《Nature Medicine》）
“我们表明在小鼠模型中控制fibrinogen的水平，能够逆转或延缓白质疾病的发展，这正是失智症的先兆。”该研究的共同第一作者Axel Montagne教授说道。“我们的研究表明一旦周细胞出现损害，大脑里的血流就会下降，好像排水口堵住一样。”另一名共同第一作者Angeliki Maria Nikolakopoulou教授补充说。
Zlokovic教授指出，这项研究提供了一个潜在的治疗思路。由于fibrinogen对人体的正常生理功能有着重要作用，或许让血脑屏障变得完整，防止fibrinogen进入大脑，能防止大脑白质疾病的产生，并避免潜在更严重的失智症。
原始出处：Axel Montagne, Angeliki M Nikolakopoulou, Zhen Zhao, et al. Pericyte degeneration causes white matter dysfunction in the mouse central nervous system. Nature Medicine. 05 February 2018
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