不同临床预后！2例钩端螺旋体感染病例对比分析

前言

钩端螺旋体（钩体）病是一种自然疫源性人兽共患病，宿主主要是啮齿类动物（鼠类）。钩体可通过动物尿液释放到环境中，在被污染的水或者土壤中可存活数月。人类通过直接接触受感染的动物（包括啮齿动物、野生动物、牲畜和宠物）或接触被受感染动物尿液污染的土壤或水而感染[1]。感染的高危人群包括医疗保健专业人员、动物看护人、农民和农业工人、渔民、啮齿动物捕手、水上运动人员、国家救灾部队（NDRF）人员、在受洪水影响地区志愿救援行动的人、卫生工作者、污水处理工人等[2]。

钩体病在我国主要分布在东南地区和西北地区，贵州、四川等西南地区也偶有病例。钩体病发病有季节特征，广东和江苏以7月份多发，农民是最重要的感染人群[3]。钩体病缺乏特异性的临床表现，有时会被误诊，延误治疗可能会增加严重并发症的风险，包括肺出血、急性肾功能衰竭和急性肝功能衰竭。

案例经过

病例1

患者A，男，37岁农民，在就诊3天前（2021-8-13）无明显诱因发热38.0℃，头痛，少尿在外院就诊，胸部CT提示：双肺感染性病变合并肺水肿，不排除肺结核，遂给予抗感染和连续肾脏替代疗法等处理。2021-8-16为进一步诊治来我院就诊，入院当天病人体温为37℃，双肺呼吸音粗，可闻及散在湿性啰音，心律齐。病人没有特殊的既往病史。

患者入院后的重要感染指标动态变化情况（见图1），刚入院血常规白细胞为16.14E9/L，降钙素原为9.38ng/ml，C反应蛋白为>200mg/L，胸部CT报告：双肺多发病灶，考虑肺水肿并肺泡出血可能，双侧胸腔少量积液。初步诊断为：肺部感染伴有急性肾衰、肝功能不全和血小板减少（具体指标见表1）。

入院当天给予美罗培南、莫西沙星抗感染以及气管插管、连续肾脏替代疗法及血小板输注。为了明确病因还进一步做了一些检查，包括血培养、痰涂片找抗酸杆菌、结核核酸检测、结核抗体等，检测结果均为阴性。痰标本的细菌+真菌培养结果为检出白色念珠菌。入院第2天，外周血宏基因组检测（mNGS）提示：问号钩端螺旋体感染（见图2）。

临床医生立即停止美罗培南，改用莫西沙星联合青霉素钠针160万单位q8h，连续使用4天。用药后观察到各感染指标逐步下降，患者血小板上升，肾功能较前恢复，肝功能损伤经人工治疗后也有好转，推断病情高峰期已过，入院第5天调整青霉素用量为480万单位q8h并联合左氧氟沙星500mgqd，连续用药10天后，各感染指标已基本恢复正常，患者脱离呼吸机，呼吸平顺，肾功能恢复正常，尿量正常，精神好，胸部螺旋CT平扫与8-21对比已明显吸收，予以出院。

图1.常见感染指标动态变化图

图2 病原宏基因组外周血DNA测序结果

病例2

患者B，男性，55岁，农民，13天前（2019-9-30）出现反复“发热”，自测体温为38.5-39.5℃，伴畏寒、乏力不适，无伴咳嗽、咳痰，在当地农村治疗无效（用药未知），病情加重，出现气促、尿少等症状，遂转移至当地人民医院就诊，当地医院检查发现白细胞、心功酶、肌酐指标异常升高，血小板减少，给予“亚胺培南西司他丁钠+利奈唑胺”抗感染治疗，但症状进一步加重，伴有身目黄染，无尿，胆红素进行性升高表现，6天前（2019-10-5）改用多西环素抗感染联合奥司他韦抗病毒以及对症支持治疗。

2020-10-9在外院做的患者血液mNGS提示：阴沟肠杆菌和问号钩端螺旋体，具体报告未能获取。根据这个报告并结合临床表现，医生停用多西环素、利奈唑胺，改用青霉素联合亚胺培南西司他丁钠抗感染治疗。2019-10-12为进一步诊治收入我院重症监护室。入院体温为38℃，处于浅昏迷，全身重度黄染。初步诊断：败血症（钩端螺旋体）、感染性休克、多器官功能障碍综合征、肺部感染。

患者入院后的重要感染指标动态变化情况（见图3），入院当天WBC为29.54×109/L，PCT为4.4ng/mL，CRP为29.2ng/mL，感染指数处于较高的水平，患者无特殊的既往史。胸部CT检查报告：考虑双肺部渗出并感染。实验室检查肝胆功能、心功酶、肾功能均明显升高，血小板减少。肝炎检查显示大三阳（乙肝表面抗原、乙肝e抗原、乙肝核心抗体三项阳性），甲肝病毒IgM抗体为阳性，戊肝病毒IgG抗体为阳性。

为了进一步明确感染因素，同时送检了血培养、尿培养、肥达外斐检查、登革病毒NS1抗原与呼吸道七项病原体RNA检查，结果均为阴性。患者在外院血液NGS检查出：问号钩端螺旋体，诊断钩端螺旋体病基本明确，入院后给予青霉素80万单位q12h联合亚胺培南西司他丁1g，q8h以及护肝护肾与血浆置换等治疗。患者的痰培养发现：耐甲氧西林铜绿假单胞菌、黄曲霉菌、烟曲霉菌，停用亚胺培南改用环丙沙星，但是炎症指数进一步升高，感染没有得到有效的控制。16号患者突发两次呼吸道大出血，抢救成功。17号患者突发心脏骤停，宣布死亡。

图3 常见感染指标动态变化图

表1.2名患者初入院的肝功、肾功和血小板指标情况

案例分析

临床案例分析

影响钩体病预后的关键因素是什么？

通过2例不同临床结局的案例对比分析可知，钩体病的预后与3个重要的因素有关：

1）是否早发现？钩体病早期症状与“感冒”症状类似，在农村地区常常当感冒进行治疗，延误了病情，案例2就是在出现症状后10天才确诊，案例1是4天。

2）是否具有合并症？案例2有肝炎史和，钩体病感染诱发肝炎发作，最终导致全身多器官功能衰竭，而案例1是37岁年轻男性，无特殊疾病史，最终痊愈。

3）青霉素是否及早和足量使用？案例1采用160万单位q8h和480万单位q8h联合抗感染治疗，案例2使用80万单位q12h联合抗感染治疗，案例2的抗生素剂量明显小于案例1。

检验案例分析

如何早期诊断钩体病？

钩端螺旋体的诊断可采用银染或暗视野显微镜检查、荧光抗体实验或免疫组化实验、显微镜凝集试验、酶联免疫吸附试验、PCR法和宏基因组测序法等[4]。上述2个病例均未采用传统血清学方法进行钩体病的精准检测，而传统的培养方法可发现白色念珠菌、铜绿假单胞菌、曲霉等细菌或真菌，这些菌的存在很容易造成误诊，使医生不能发现真正的致病菌。

NGS是近年来兴起的一种病原体鉴定手段，其无需对病原体进行培养，也不依赖于已知的核酸序列设计引物等，可直接对标本进行测序鉴别，可以检测出样本包含的微生物种类和丰度信息，监察覆盖16000余种病原体，包括细菌，真菌，病毒，寄生虫等多种病原微生物，对未知微生物的检测具有非常大的优势，本研究的2个病例最终也是依赖于NGS技术鉴定出主要致病菌。这说明未来对不明原因的感染采用NGS进行早筛是个可借鉴的手段。

知识拓展

目前钩体病的实验室诊断仍需要依赖血清学方法，比如交叉凝集试验和显微镜凝集试验等，这些方法具有耗时长、需要维持菌株的活培养、能鉴定的血清型较少等缺点。随着分子生物学、基因组学和生物信息学的发展，采用16SrRNA分型、脉冲场凝胶电泳（PFGE）、多位点序列分型（MLST）、多位点可变数目串联重复序列分型（MLVA）、全基因组测序（WGST）等分子分型的方法越来越多，采用这些分子分型对于分析钩体病的遗传变异和传播规律具有重要意义。

案例总结

钩体病主要发生在农村卫生条件较差地区，当地农民的卫生意识不强，容易感染上这类传染病。得病以后症状不明显，当地医疗机构也缺乏相关临床经验和检测手段，容易导致病情延误。

这类传染病在有条件的医院主要依赖NGS检测，而NGS检测标准化的问题目前还缺乏相应的共识，还需要采用传统手段进行相互佐证，但NGS提供的病原体信息（特别是难培养病原体）丰富，比较适合于疑难感染的诊断，在有条件地区对于不明原因发热可考虑尽早进行NGS检测。

专家点评

广东钩体病的发病率是比较低的，随着我国经济的高速发展，全国钩体病的发病率、死亡率均成下降趋势。预防钩体病的发生了解当地宿主动物的种类构成、感染状况及分离株的病原学特点。该研究分析了2个不同临床结局的同一种病原体感染病例，对比分析强烈，可明显突出影响钩体病预后的主要因素，这对于预防类似的感染具有重要意义。（邸玉玮，主任技师，广东省人民医院）

【参考文献】

[1].徐国英，祝寒松，刘维俊，等.福建省2015-2020年钩端螺旋体病流行状况分析[J].中华流行病学杂志，2022， 43(4)：6.

[2].Rajapakse S. Leptospirosis： clinical aspects. Clin Med (Lond). 2022Jan；22(1)：14-17.

[3].赵哲，贺真，龙泳.我国常见鼠传疾病流行病学特点及防治研究现状[J].中华卫生杀虫药械，2021， 27(6)：4.

[4].VasylievaN， Andreychyn M， Kravchuk Y，et al. Changes in leptospirosis etiologyin animals and humans. Ann Agric EnvironMed. 2017；24(4)：671-675. doi：10.26444/aaem/78031.

[5].李喆，徐颖华，辛晓芳.我国钩端螺旋体分子分型研究进展[J].疾病监测，2022， 37(4)：512-516.