infigratinib国内处方：对肝内胆管癌患者治疗如何？

大多数胆管癌患者诊断时已为疾病晚期，失去根治性手术治疗的机会，预后较差。FGFR的激活融合、重排、易位和基因扩增与各种癌症的发生密切相关。其中FGFR2突变是胆管癌患者最常见的驱动基因之一。美国食品药品监督管理局（FDA）基于2204临床研究数据，在2021年5月28日加速批准了Infigratinib用于治疗带有FGFR2融合或其他重排的胆管癌成年患者（见：FDA批准胆管癌FGFR靶向药pemigatinib获批）。联拓生物拥有该药物在中国地区（含中国大陆、香港和澳门）进行开发和商业化的权力。

海南省药品监督管理局在2021年12月8日批复关于同意进口临床急需药品infigratinib 的申请（琼药监注产〔2021〕619 号），中国首例临床患者于2021年12月15日在海南博鳌乐城医疗先行区开始使用该产品。这也是infigratinib在北美以外开出的首个处方。见：Lancet Gastroenterol Hepatol：Infigratinib在FGFR2融合或重排的晚期胆管癌中的疗效和安全性

本期病例分享为博鳌超级医院的李江峰主任带来的这例术后复发合并肺转移的FGFR2融合肝内胆管癌患者。该患者一线化疗进展后，应用靶向及免疫药物多线治疗再次进展，在使用infigratinib一个疗程即获得部分缓解（PR），三个治疗周期后肿瘤靶病灶长径缩小52%。同时，我们特邀该病例的当地主治医生，来自杭州树兰医院的牟海波教授进行精彩点评。

手术及术后辅助化疗

患者为54岁女性，于2017-03-17行“肝癌切除术+胆囊切除术+腹腔淋巴结清扫术”，术后病理提示为中分化胆管细胞癌，分期PT3N1M0 IVa期，基因检测结果为FGFR2融合。2017年4~7月，患者行术后“吉西他滨+奥沙利铂”方案辅助化疗8疗程，因化疗后高热于2017年8~9月行“吉西他滨+卡培他滨化疗4疗程。

镜下所见∶

1.胆囊一枚，9*3.3*37.5px，胆囊壁见多枚金黄色小息肉，直径2.5px

2.第5组淋巴结为脂肪组织

3.第12组淋巴结为脂肪组织

4.肝部分切除标本一个，大小19*13*125px，切面见一巨大灰白肿块，大小12*6*162.5px，肿块周围见一卫星结节，1.5*30px，另见游离肝组织，大小4*3*37.5px

病理诊断∶

1、（左半肝）中分化胆管细胞癌，肿块大小12*6*162.5px，紧贴肝被膜，脉管累犯（-），神经累犯（-）。

2、切缘阴性。

3、慢性胆囊炎伴胆固醇息肉形成。

4、送检（第3组）12枚、（第7组）0/12枚、（第8组）0/3枚、（第7、8、9组）3/4枚、（第12组）0/1枚、（第13组）Q/4枚淋巴结见癌转移，其中（第5组）淋巴结为脂肪组织，第（7、8、9组）淋巴结中见癌结节1枚。

免疫组化∶Glypican-3（-），FDL（-），FD1（-），Hepatocyte（-），CD34（（血管+），CK7（+），CK19（+），Ki-67（+3 0%），F53（+20%）、CDX2（-）、CK8/18（+）、CK20（-）。（报告时间∶2017-03-27 14∶28∶14）免疫组化∶2017001869-13∶MLH1（+），FMS2（+），MSH2（+），MSH6（+）。

△术后病理及基因检测报告

术后复发合并肺转移

2019-1-5复查提示双肺转移，于2019-01-26开始行GS方案（吉西他滨+替吉奥）化疗+贝伐珠单抗治疗，因化疗后出现不良反应不耐受，于2019-2-16起改行(吉西他滨+卡培他滨)方案化疗+贝伐珠单抗治疗4疗程，疗效稳定，后定期观察。于2019-5-8开始改服安罗替尼长期维持治疗，2021-06- 28复查肺部CT考虑肺内病灶缓慢增大，2021年6月行信迪利单抗免疫治疗联合安罗替尼靶向治疗7个周期，但副作用较大（出现3级免疫性肠炎）。

这例术后、远处转移（肺）并伴有FGFR2融合异常的肝内胆管癌患者。诊断明确，且经过多次化疗、靶向、免疫治疗，病情控制不理想，2021-12-7复查肺部CT考虑肺内病灶较前进展，疗效评价为疾病进展（PD）。

FGFR2抑制剂靶向治疗

2021年12月，患者就诊于博鳌乐城医疗先行区，ECOG评分 1 分，肿瘤标志物——糖类抗原（CA19-9）为47.41U/ml。2021年12月15日，行“Infigratinib 125mg qd”治疗，2022年1月6日因肝功能异常，Infigratinib减量至100mg qd，1周期后肿瘤即明显缩小，达到PR。三个治疗周期后肺部肿瘤靶病灶长径最大缩小约 52%，非靶病灶（肺部）亦明显缩小。目前，患者仍继续使用Infigratinib靶向治疗，耐受性良好。

△CT检查：肺转移灶治疗前后对比

诊疗小结

△该例患者的治疗概览

FGFR2——开启胆管癌靶向治疗时代

大多数胆管癌患者通常被诊断为晚期，不能再通过手术治疗且预后较差。FGFR的激活融合、重排、易位和基因扩增与各种癌症的发生密切相关。其中FGFR2突变是胆管癌患者最常见的驱动基因之一。

近年来，随着人们对胆管癌分子发病机制的进一步了解及靶向和免疫治疗相关临床试验取得的成功，晚期胆管癌患者的治疗出现了新的选择和希望。成纤维细胞生长因子FGF（fibroblast growth factor）及其受体FGFR（fibroblast growth factor receptor）级联涉及多条细胞内信号传导通路，可调控细胞的增殖、肿瘤生长、血管生成和扩散。FGFR由4种不同的亚型组成。在肿瘤中，FGFR作为癌基因参与肿瘤发生发展进程的多重步骤，通过诱导促有丝分裂和生存信号、促进肿瘤细胞侵袭转移、促进上皮间质转化、促进血管生成及参与肿瘤复发耐药作用。当FGFR信号失调则导致癌症的发生发展、增殖及转移。

一项对4853份肿瘤组织样本进行基因测序的研究结果显示，所有肿瘤样本中7.1%的FGF–FGFR遗传变异。其中，在肝内胆管癌中有15%的样本存在FGFR2基因融合/激活突变7。

高选择性FGFR2抑制剂Infigratinib治疗晚期经治胆管癌患者，高效且持久缓解

Infigratinib胶囊是一种FGFR1-3选择性ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制伴有FGFR基因扩增、融合和突变驱动的多种类型肿瘤的生长。

截至目前，全球已先后开展13项I期、3项II期和2项III期临床研究，以评估Infigratinib在多种实体肿瘤患者中的药代动力学特征、有效性和安全性。其中，一项在既往一线治疗失败的、局部晚期不能手术切除的或转移性、伴有FGFR2融合或其他重排突变的胆管癌患者中评价Infigratinib单药治疗的II期临床研究（2204研究）结果显示，在入组的108 例≥二线患者中，包括83例（77%）FGFR2融合突变患者，58例（54%）患者既往接受过二线以上治疗。经过独立疗效评估获得的客观缓解率（ORR）为23.1%（95%可信区间，15.6%~32.2%），其中1例完全缓解（CR）、24例部分缓解（PR）。中位无进展生存期（PFS）达到7.3个月（95%可信区间 5.6~7.6个月）。进一步分析结果显示，在50例二线患者中，ORR为34%（（95% CI：21.2，48.8））；58例三线及以上（既往治疗方案3~8种）的患者中，ORR为13.8%（95% CI：6.1，25.4）。研究结果肯定了Infigratinib治疗FGFR2基因融合或重排胆管癌患者的疗效[3]。该研究结果已经全文发表于2021年的Lancet Gastroenterol Hepatol期刊上[4]。

基于此研究结果，2020年12月2日，美国FDA接受了Infigratinib（BGJ398）的新药申请，并给予该药优先审评资格。2021年5月，Infigratinib获得FDA加速审批，用于治疗既往接受过治疗的、不可切除的局部晚期或转移性的、伴有成纤维细胞生长的受体因子2（FGFR2）融合或其他重排突变的成人胆管癌患者。

△2204研究的肿瘤缓解情况[2]

结合本次分享的病例来看，该患者为术后复发转移的胆管癌，合并肺转移，且已经过多线化疗及抗血管生成治疗，后续治疗非常棘手。由于目前国内还没有FGFR2抑制剂获批上市，故在病情进展时，采取抗血管联合免疫治疗，但治疗7周期后，肺转移灶仍然进展，且腹泻不良反应严重。鉴于全球创新药FGFR2抑制剂Infigratinib已获FDA批准上市，并且《海南省博鳌乐城国际医疗旅游先行区临床急需进口药品管理暂行规定》中提到：“先行区特定医疗机构因临床急需，进口已在美国、欧盟、日本等国家或地区批准上市，未获得我国批准注册、国内已注册产品无法替代的药品，于先行区可合法使用。”因此，通过该规定的实施，药物的可及性大幅提高，能够有效的填补国内FGFR2突变胆管癌二线及以上的治疗空白，为该类型患者提供有效治疗手段。本例患者从Infigratinib治疗中，获得显著的抗肿瘤治疗效果，病灶明显缩小，疗效达到PR，肿瘤靶病灶长径缩小52%，非靶病灶（肺部）亦明显缩小，并且安全性良好。临床实践结果进一步验证了Infigratinib在FGFR2融合胆管癌的疗效。

目前，该患者仍在接受Infigratinib治疗，期待她能够获得与临床试验一致甚至超越临床试验的PFS和总生存（OS）结局。我们期待Infigratinib以造福更多中国FGFR2融合或其他重排的胆管癌患者。对于FGFR2融合或其他重排的胆管癌，我们也非常期待FGFR2抑制剂联合其他治疗能进一步提高这类患者的疗效。此外，对于FGFR2在其他肿瘤的突变也值得关注。

参考文献：

[1] ASCO GI 2021, Abstract #265.

[2] Milind Javle, et al. Infigratinib (BGJ398) in previously treated patients with advanced or metastatic cholangiocarcinoma with FGFR2 fusions or rearrangements: mature results from a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Gastroenterol Hepatol 2021; 6: 803-15.

[3] Ann Transl Med 2020;8(20):1290 | http://dx.doi.org/10.21037/atm-20-5118

[4] Su et al. A comprehensive pan-cancer study of fibroblast growth factor receptor aberrations in Chinese cancer patients. Ann Transl Med . 2020;8(20):1290

医学博士，肿瘤内科主任，主任医师

CSCO胃癌专家委员会委员

CSCO中西医结合专家委员会委员

浙江省抗癌协会常务理事

中国微循环协会肝脏微循环专业委员会常委

中国非公立医疗机构协会肿瘤专业委员会常委

浙江省抗癌协会肿瘤精准诊治专业委员会常委

浙江省医师协会肿瘤精准治疗专业委员会委员

浙江省医师协会肿瘤MDT专业委员会委员

浙江省数理协会肿瘤精准诊疗专业委员会委员

浙江省转化医学学会精准医学分会委员

浙江省药理学会临床药理专业委员会委员

浙江省抗癌协会科普工作委员会委员

浙江省人口与健康学会肿瘤康复促进专业委员会委员

中华医学会器官移植分会肝移植学组委员

国家医学创伤中心器官保护专业委员会委员

海南医学会外科专业委员会委员

湖北省抗癌协会肝胆胰腺癌专业委员会委员

海南省医师协会外科委员会疝与腹壁外科学组委员

来源：《肿瘤瞭望》编辑部