指南推荐｜2023年欧洲肝病学会临床实践指南：丁型肝炎病毒

HDV是一种缺陷病毒，其需要借用HBsAg，以此完成生命周期来维持感染性。HDV基因组为单股负链RNA，约有1 700个核苷酸。最近，国际病毒分类委员会建议将其归为Ribozyviria类的Kolmioviridae科Delta病毒属。在感染的肝细胞核内，HDV利用宿主RNA聚合酶Ⅱ通过RNA双滚环状合成方式进行复制。新合成的多聚体线性RNA经核酶自我催化剪切，所得单体通过宿主细胞介导的连接进行环化（图1）。HDV在肝细胞内的复制与HBV无关，体内、外的研究表明，即使在没有HBV的情况下，HDV在肝再生的过程中，可能通过肝细胞分裂来传递HDV RNA而持续存在。近期在不同的动物物种（鸟类、鱼类、两栖动物、蛇和无脊椎动物）中发现了几种HDV样病毒，与嗜肝病毒感染并无任何关联，这表明HDV具有悠久的进化历史，HDV与HBV的关联可能是人类特有的。

注：HSPGs，硫酸乙酰肝素蛋白多糖；RNP，核糖蛋白；Adar-1，核糖核酸特异性腺苷脱氧酶；L-HDAg，大-丁型肝炎抗原；S-HDAg，小-丁型肝炎抗原；L-HBsAg，大-乙型肝炎抗原；M-HBsAg，中-乙型肝炎抗原；S-HBsAg，小-乙型肝炎抗原。

图1  HDV的生命周期

HDV感染是急性和慢性肝病的病因之一，可导致肝病进行性发展恶化。HDV可与HBV合并感染健康者或重叠感染慢性HBV携带者。HDV急性感染严重时可导致急性肝衰竭，而慢性感染通常可导致严重的慢性肝炎，加速发展为肝硬化、失代偿期肝硬化和肝细胞癌（HCC），以及终末期肝病的相关并发症。

欧洲肝病学会（EASL）发表首个关于HDV的国际临床指南^［1］，是由EASL理事会选出专家小组，根据国际指南标准化方法制定。目前HDV相关的大型前瞻性研究数量有限，相关诊断工具也正在不断发展；许多具体问题数据较少，证据质量较低；治疗方案也可能随着Ⅲ期随机对照试验新数据的出现而更新。该临床实践指南根据PICO公式（P：患者、问题或人群；I：干预；C：比较、对照；O：结果），每个主题由两名专家负责制定关键问题。问题提交至29名成员组成的专家小组后，每个问题至少获得75%的同意才能通过批准，否则需要反复修改、重新提交，最终完成制定。该指导意见主要依据大量的文献检索产生；若文献依据不足，则由专家参考国际会议摘要进行补充。根据牛津循证医学中心（改编自牛津2011年证据分级）的方法，证据质量分为5个证据级别（LoE）（表1），推荐分为2个等级：强（A）或弱（B）（表2）。经专家组讨论后，提交至Delphi小组，将75%～95%通过的定义为共识；≥95%通过的定为强共识。在推荐意见中依次表述为：证据级别、推荐等级、共识度（部分由EASL理事会推荐，但未包含在Delphi小组调查中的问题无法达成共识，标记为n.a.）。

1筛查

问题1：HBsAg阳性人群，应该如何筛查HDV感染？

推荐意见：

（1）所有HBsAg阳性者，每人应至少进行一次抗- HDV的筛查（LoE 3，A，100%强共识）。

（2）出现临床表现（如转氨酶升高、慢性肝病发生急性失代偿）的HBsAg阳性者，应该重新检测抗-HDV（LoE 3，A，100%强共识）；持续存在感染风险的人群可每年进行一次抗-HDV的筛查（LoE 5，B，100%强共识）。

2诊断

问题2：哪一种检测可以诊断活动性的HDV感染？

推荐意见：

（3）所有抗-HDV阳性者，应该使用标准化的高灵敏逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）方法检测HDV RNA，以明确活动性HDV感染（LoE 2，A，96%强共识）。

问题3：急性或慢性HDV感染者应检测哪些HBV标志物？

推荐意见：

（4）在急性肝炎患者中，应检测抗-HBc IgM来区别是HBV/HDV合并感染，还是HBsAg阳性者的HDV重叠感染（LoE 3，A，85%共识）。

（5）由于HBV的活化可导致丁型肝炎恶化，因此应检测HBeAg/抗-HBe的状态及HBV DNA的水平（LoE 3，A，89%共识）。

问题4：在丁型肝炎患者的临床管理中，何时进行侵入性检查（肝活检）？何时进行非侵入性检查（NIT）？

说明：

目前，慢性丁型肝炎（CHD）患者NIT完全公开发表的数据有限，且很大一部分缺少与肝组织学的相关性（LoE 4，96%强共识）。

推荐意见：

（6）当临床特征或影像学无肝硬化依据，且肝活检有助于患者的治疗或判断肝脏疾病程度时，建议进行肝活检（LoE 3，A，87%共识）。

（7）NIT可用于评估晚期肝病，但具体的临界值尚未确定（LoE 5，B，97%强共识）。

3临床特征和影响因素（图2）

图2  影响HDV感染和疾病结果的因素

问题5：哪些是识别CHD患者肝病进展的高风险因素？

推荐意见：

（8）转氨酶（ALT/AST）和谷氨酰转肽酶（GGT）水平的升高、晚期肝病、持续HDV病毒血症、高水平血清HBV DNA和合并病毒感染均是CHD患者肝病进展的高风险因素；此外，酗酒、肥胖、糖尿病等也是慢性肝损伤的影响因素（LoE 4，A，100%强共识）。

问题6：CHD患者应如何及何时进行HCC的监测？

推荐意见：

（9）对于晚期肝纤维化或肝硬化患者，无论是否抗HDV治疗，均应每6个月进行一次腹部超声监测HCC（LoE 3，A，100%强共识）。

4患者监测和治疗选择

问题7：应如何监测未治疗的CHD患者？

推荐意见：

（10）CHD患者至少每6～12个月接受一次肝病检查（LoE 3，A，96%强共识）。

（11）病毒学检查应包括HBsAg、HBV DNA和HDV RNA的定量检测（LoE 5，A，92%共识）。

问题8：哪些CHD患者应该接受抗病毒治疗？

推荐意见：

（12）所有CHD患者均应抗病毒治疗（LoE 3，A，92%共识）。

（13）失代偿期肝硬化患者应该进行肝移植评估（LoE 3，A，100%强共识）。

（14）HCC患者可考虑个体化抗病毒治疗（LoE 5，B，96%强共识）。

5治疗方法（图3）

注：BLV，布乐韦肽。

图3  CHD患者的抗病毒治疗管理

问题9：哪些CHD患者可以采用PEG-IFN-α治疗？

说明：

自20世纪90年代起，IFN-α就被用于治疗CHD。已针对IFN-α进行了单中心和多中心的临床研究，虽然仅发表了两项随机Ⅱ期临床研究，但在临床收益和安全性方面获得了长期数据（LoE 2，96%强共识）。

推荐意见：

（15）所有CHD和代偿期肝病患者，无论是否存在肝硬化，均应考虑PEG-IFN-α治疗（LoE 2，A，92%共识）。

（16）PEG-IFN-α治疗48周为首选治疗方案（LoE 3，A，86%共识）。

（17）可根据HDV RNA和HBsAg的动态变化及治疗的耐受性，确定个体化治疗疗程（LoE 3，B，96%强共识）。

问题10：哪些CHD患者可采用BLV治疗？

说明：

尽管缺乏BLV长期疗效、安全性及治疗最佳疗程的相关数据，但Ⅱ期试验（单用BLV或BLV+PEG-IFN-α联合用药）的初步结果、BLV单药治疗的Ⅲ期试验数据和真实世界研究均建议，只要可及，BLV可作为CHD的治疗选择（LoE 3，93%共识）。

推荐意见：

（18）所有CHD和代偿期肝病患者，均应考虑给予BLV治疗（LoE 3，A，80%共识）。

（19）最佳治疗剂量和疗程尚未确定（LoE 5，85%共识）；在获得进一步数据之前，建议长期使用BLV治疗的剂量为2 mg，1次/d（LoE 5，B，85%共识）。

（20）PEG-IFN-α耐受或无禁忌的患者，可考虑PEG-IFN-α与BLV联合治疗（LoE 5，B，88%共识）。

问题11：CHD患者何时给予核苷（酸）类似物（NAs）抗HBV治疗？

推荐意见：

（21）失代偿期肝硬化患者，无论HBV DNA是否可测，都应给予NAs治疗（LoE 5，A，96%强共识）。

（22）代偿期肝硬化患者，如果HBV DNA可测，应给予NAs治疗（LoE 5，A，100%强共识）。

（23）非肝硬化患者，当HBV DNA>2 000 IU/mL时，应给予NAs治疗（LoE 5，A，96%强共识）。

问题12：预防移植后丁型肝炎复发的最佳策略是什么？

推荐意见：

（24）因CHD而接受肝移植的患者应在移植后接受乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）联合高基因屏障的NAs治疗（LoE 3，A，100%强共识）。

说明：

在移植后早期，使用HBIG的最佳剂量尚未确定，并且各个中心之间存在差异。大多数经验丰富的中心在无肝期给予HBIG 10 000 IU静脉注射，之后每天一次600～1 000 IU肌注/静脉注射，连续7天；然后每周一次，连续3周；之后每月一次，直至第3～6个月（LoE 3，n.a.）。

推荐意见：

（25）移植6个月之后，应使用HBIG来维持血清抗-HBs处于>100 mIU/mL的水平（LoE 3，A，100%强共识）。

说明：

目前，HBIG联合NAs的无限期治疗被认为是金标准，但有逐渐增多的证据支持1～2年后停用HBIG（LoE 4，n.a.）。建议进一步设立临床研究来评估此方法的安全性。

6治疗终点

问题13：治疗期间和治疗后应监测哪些指标？

6.1.   病毒学标志物

推荐意见：

（26）在治疗期间和治疗后应明确CHD患者病毒学的应答情况（LoE 3，A，100%强共识）。

（27）在治疗期间每6个月应进行一次HDV RNA定量检测，且在出现临床指征时也应进行检测（LoE 5，A，89%共识）。

（28）基于PEG-IFN-α的有限治疗，应在治疗结束0、6、12个月，及此后每年检测HDV RNA（LoE 4，A，96%强共识）。

（29）若停止BLV治疗，应在停药0、1、3、6、12个月，及此后每年检测HDV RNA，以监测病毒反弹的情况（LoE 4，A，93%共识）。

（30）治疗期间和治疗后，应每年检测HBsAg（LoE 3，A，85%共识）。

（31）基于PEG-IFN-α的治疗，治疗期间应每6个月、治疗后应每12个月进行HBsAg定量检测（LoE 3，B，96%强共识）。

（32）所有未接受NAs治疗的患者，应该每6个月检测一次HBV DNA（LoE 3，A，强共识）；若停止BLV治疗，应该增加检测HBV DNA的频次（LoE 5，B，96%强共识）。

6.2.   生化标志物

推荐意见：

（33）病毒治疗期间，只要有临床指征，就应进行肝炎活动的生化标志物（如转氨酶）、全血细胞计数以及肝功能的检查（LoE 3，A，100%强共识）。

（34）检测频率至少每3～6个月一次，检测时间根据肝病阶段和治疗类型进行调整（LoE 3，A，100%强共识）。

（35）基于PEG-IFN-α的有限治疗，应在结束时和至少在结束后6、12个月，以及此后每年进行一次生化标志物检测（LoE 4，A，92%共识）。

（36）若停止BLV治疗，应在停药时及至少在之后的1、3、6、12个月进行生化标志物检测，或根据临床需要更频繁地进行检测（LoE 4，A，96%强共识）。

6.3.   肝脏影像学

推荐意见：

（37）CHD患者抗病毒治疗期间和治疗后，每年可进行一次肝硬度测定（LoE 5，B，100%强共识）。

6.4.   组织学

推荐意见：

（38）组织学诊断将有助于临床管理，应在抗病毒治疗期间和/或治疗后对患者进行肝活检（LoE 3，A，88%共识）。

6.5.   临床事件

推荐意见：

（39）应在治疗期间和治疗后监测CHD患者肝脏相关临床事件的发生情况（LoE 3，A，100%强共识）。

7未来治疗

近年来，随着对HDV生命周期更多的了解，在HDV感染宿主肝细胞的过程中，发现了一些抗-HDV治疗的新靶点，如病毒进入肝细胞的转运受体牛磺胆酸钠共转运多肽，作用于L-HDAg异戊烯化的法尼基转移酶。此外，由于HBsAg对HDV病毒颗粒的成熟，以及在HDV进入肝细胞的过程中起重要作用，干扰HBsAg产生的新药，可能对HDV抗病毒有治疗意义。一些针对上述靶点的抗病毒新药，目前已相继进入临床研究阶段。例如，作用于HBsAg的核酸聚合物、小干扰RNA（JNJ-3989，VIR-2218、VIR-3434和RG6346）和反义寡核苷酸（bepirovirsen和RO7062931），以及法尼基转移酶抑制剂洛那法尼和PEG-IFN-λ。更好地了解接受不同方案抗病毒治疗的HDV/HBV患者的治疗动态，可促进丁型肝炎治疗方案的优化，选择更适合的单药或联合治疗的个体化方案。目前，直接靶向HDV核酶活性仍然是一个重大的挑战。

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http://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.3969/j.issn.1001-5256.2023.11.007

引证本文

刘慧敏, 陈文婷, 李世炼, 等.《2023年欧洲肝病学会临床实践指南:丁型肝炎病毒》意见要点[J]. 临床肝胆病杂志, 2023, 39(11): 2558-2563