组胺释放因子在慢性荨麻疹发病中的作用

慢性荨麻疹(chronic urticaria，CU)是一种常见的反复发作的皮肤过敏性疾病，其特征为反复发作的风团伴有瘙痒，伴或不伴有血管性水肿，发作病程不低于6周。剧烈的瘙痒对当今社会人类的生活质量造成严重影响，有时还可出现全身症状，包括关节痛、头痛、疲劳、潮红和胃肠道不适。

慢性荨麻疹的发病机制复杂，目前尚未完全明确，但公认的核心环节是皮肤肥大细胞活化并释放组胺和其他促炎递质。近年来关于组胺释放因子(histamine-releasing factor，HRF)活化激活肥大细胞脱颗粒，从而诱发过敏反应的过程成为研究热点。

1.慢性荨麻疹的发病机制 

慢性荨麻疹可分为慢性自发性荨麻疹(chronicspontaneous urticaria，CSU) 和慢性诱导性荨麻疹(chronic inducible urticaria，CIndU)。后者的诱因包括机械刺激、寒冷、日光、压力及运动等。尽管关于慢性荨麻疹的发病机制存在多种理论，但最近的研究集中在描述荨麻疹发病机制中细胞和介质的作用，确定肥大细胞激活的机制，以及研究慢性自发性荨麻疹中潜在的自身免疫过程。

大量研究表明，肥大细胞脱颗粒是荨麻疹病变发展中的中心事件，并且在相关实验中也发现，慢性荨麻疹受试者的组胺水平升高。肥大细胞活化后发生脱颗粒，释放组胺、蛋白酶、血小板激活因子和细胞因子(如TNF-α、IL-1、IL-4、IL-5)、花生四烯酸代谢物(如前列腺素D2、白三烯E)等。这些介质会引起血管扩张、血管通透性增加、细胞聚集及感觉神经激活，导致皮肤发红、肿胀和瘙痒。并且，这些介质还可以作为嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和T细胞的化学引诱剂，进一步放大肥大细胞的活化反应。在多种类型的荨麻疹中，使用光镜和电子显微镜也显示了在风团 下方的真皮中肥大细胞脱颗粒的证据。 

另一方面，越来越多的证据表明，自身免疫在CSU中起到了促进作用。CSU是指在没有可识别诱因的情况下发生的持续6周以上的复发性荨麻疹。虽然，既往大量研究发现，自身抗体(IgE或IgG)引起的自身免疫在慢性自发性荨麻疹和其他可能影响这些患者的自身免疫性疾病中起着至关重要的作用，可在近50%的患者中诱导CSU，但其余病例中肥大细胞激活的触发因素尚不清楚。近年来，越来越多的研究发现，HRF可以刺激IgE致敏的嗜碱性粒细胞和肥大细胞释放组胺以及产生IL-4和IL-13。并且，在患者过敏反应期间的体液中发现HRF样活性，表明HRF可能与过敏性疾病有关。 

2.HRF的发现及定义 

HRF，也称为翻译控制肿瘤蛋白(TCTP) ，是一种高度保守、普遍存在的蛋白质，具有细胞内和细胞外功能。HRF最初被归类为小鼠酸性肿瘤和小鼠红白血病中的一种肿瘤蛋白。MacDonald及其同事克隆并鉴定了相同的蛋白质，称之为HRF，因为它促进嗜碱性粒细胞释放组胺。HRF可以形成二聚体，并且HRF活化依赖于其二聚体结构已被广泛研究所证实。细胞内HRF表达与多种基本细胞功能有关，如细胞周期进展、增殖和恶性转化。细胞外HRF具有细胞因子样功能，可刺激组胺释放以及IgE致敏的嗜碱性粒细胞和肥大细胞产生2型细胞因子。

自首次描述以来，HRF已在过敏个体的鼻腔灌洗液、支气管肺泡灌洗液和皮肤水疱液中被识别，虽然，HRF在过敏反应中作用的确切证据尚不清楚，但几项研究表明，在接受免疫治疗成功的患者中，HRF水平的降低与过敏症状的减少有关，而在对免疫治疗无反应的患者中，HRF水平保持稳定。这些研究为HRF在过敏反应发病机制中的作用提供了有力支持。 

3.组胺释放因子与慢性荨麻疹的临床相关性

3.1HRF反应性IgE水平升高 

李朝阳等通过酶联免疫吸附试验ELISA检测荨麻疹患者发病时血清中HRF及HRF反应性IgE含量发现，慢性荨麻疹患者发病时血清中HRF反应性 IgE含量均值明显高于正常对照组，重症组血清 HRF反应性IgE含量也明显高于轻症组。在另一项研究中，Kawakami等表明，与健康人相比，特应性皮炎患者的HRF水平升高，一些患者的HRF反应性IgE水平更高。有研究者在食物过敏的患者血清中也有类似的发现。因此，血清HRF反应性 IgE水平，在慢性荨麻疹以及其他过敏反应中具 有重要作用。 

3.2抑制HRF可改善皮肤过敏症状 

在CSU中，Wang等通过小鼠模型研究选择素E(E-selection，SELE)影响CSU与肥大细胞相关的机制中发现，沉默SELE可抑制TNF-α、HRF和 IL-6的表达，并减少肥大细胞释放组胺从而改善CSU症状进展。除此之外，Kawakami等通过构建小鼠模型实验证明，使用HRF抑制剂GST-N19 或GST-H3可以显著改善经HRF反应性IgE诱导的小鼠皮内抗原激发引起的被动皮肤过敏反应。并且，合成的N19肽在抑制气道炎症方面也显示出类似的功效。因此，HRF抑制剂在改善皮肤过敏和气道炎症方面也具有重要作用。 

3.3HRF在其他过敏性疾病中的作用 

二聚体HRF作为组胺释放因子(HRF)的活性形式，在诱导其他过敏性疾病，如哮喘、特应性皮炎、食物过敏中，也具有类似的作用。有研究在晚期过敏反应(LPRs)期间，在鼻腔、皮肤水疱和支气管肺泡灌洗液(BAL)中发现HRF样活性，提示HRF参与LPRs和慢性过敏性炎症。此外，还有研究发现，在NC/NGA小鼠中局部施用HRF抑制剂dTBP2可减少过敏原诱导的特应性皮炎。Ando等也曾提到，在一些特应性皮炎患者(而非正常人)的血清中显示HRF反应性IgE水平升高；并进一步指出，HRF二聚体(而非单体)能够激活 HRF反应性IgE结合的肥大细胞和嗜碱性粒细胞，从而进一步放大食物过敏。总之，这些研究结果进一步验证了HRF在过敏反应中的重要作用。 

4.HRF引发慢性荨麻疹的主要途径 

对于HRF在慢性荨麻疹及过敏反应中的作用机制尚不完全明了，目前的研究证据主要集中在HRF通过二聚化结构激活肥大细胞、HRF与HRF反应性IgE的协同作用以及可能存在的HRF非依赖IgE 的作用途径。 

4.1HRF二聚化激活肥大细胞 

本文上述中已提到，HRF的细胞外功能被认为是针对IgE诱导的肥大细胞和嗜碱性粒细胞的细胞因子样活性，这与过敏性疾病有关。Cho等揭示了 TCTP通过分子间二硫键转变为二聚形式的构象变化，从而赋予其细胞因子样活性。因此，虽然 TCTP可能在正常条件下存在，但结构修饰可能发生在富含氧化剂或内源性和外源性蛋白酶的过敏环境中，这些蛋白酶可诱导TCTP的二聚化。有趣的是，肥大细胞在脱颗粒过程中释放蛋白酶，包括类胰蛋白酶和糜蛋白酶，同时，研究表明慢性荨麻疹患者血清类胰蛋白酶水平升高，并与症状发生和糖皮质激素需求增加相关。此外，已发现活性氧和抗氧化剂的失衡会加重过敏性炎症，包括CSU。人类TCTP的晶体结构包含二硫键连接的二聚体，该二聚体赋予脱颗粒肥大细胞IgE结合位点。Ulambayar等通过实验表明，二聚体TCTP可诱导嗜碱性粒细胞活化和肥大细胞脱颗粒，而单体TCTP对嗜碱性粒细胞/肥大细胞无影响。根据这些结果，他们认为TCTP的二聚化对于CSU中嗜碱性粒细胞和肥大细胞的激活非常重要，特应性状态和IgG型自身抗体的存在与TCTP的二聚化 增强有关。并且，二聚体TCTP诱导嗜碱性粒细胞活化和肥大细胞脱颗粒，导致CSU中嗜酸性粒细胞活化和荨麻疹严重程度增加。这表明HRF的二聚体结构对其活化肥大细胞从而诱发过敏反应至关重要，并且抑制HRF二聚化可能是一种治疗选择。 

4.2HRF和HRF反应性IgE的协同作用 

既往有研究发现，HRF的一种可能作用机制是增强IgE依赖性。目前的相关研究也表明，慢性荨麻疹患者血清中HRF和HRF反应性IgE的浓度升高，并且具有显著的线性相关性。此外，血清HRF和 HRF反应性IgE水平均与慢性荨麻疹活性评分呈正相关，并且，HRF与HRF反应性IgE协同作用可充分激活肥大细胞，证实了HRF和HRF反应性 IgE 可能在慢性荨麻疹的发病机制中起重要作用。同时，Kawakami等还指出，HRF反应性IgE水平与疾病严重程度相关。Ulambayar等的相关研究也发现，严重和非严重CSU患者的血清HRF水平存在显著差异，难治性CSU患者的血清HRF水平往往高于对抗组胺药有反应的患者，这主要与二聚体TCTP可诱导嗜碱性粒细胞活化和肥大细胞脱颗粒的途径有关。 

4.3HRF的非依赖IgE途径 

虽然目前研究已有大量证据支持HRF可能与IgE协同作用或通过IgE依赖机制发挥作用，但随后的一些研究中也发现HRF可激活一些不表达Fc受体的细胞以及HRF不与所有IgE相互作用的事实。已有研究证明，HRF可通过其在人类嗜碱性粒细胞表面的特异性受体发挥刺激作用， 并且它不与IgE 结合。Kashiwakura等在研究中也指出，人IgE抗体存在HRF反应性IgE和HRF非反应性IgE抗体，并且一部分IgG抗体也与HRF结合。此外，在Ulambayar等的研究中发现，在有或没有IgE致敏的二聚体HRF刺激下，肥大细胞脱颗粒没有显著差异。但为了消除关于HRF是否通过IgE依赖或独立激活肥大细胞的争议，还需要进一步阐明确切的激活途径。因此，在慢性荨麻疹中，尽管HRF与HRF反应性IgE具有协同作用，但HRF激活肥大细胞是否完全依赖反应性IgE尚未完全明确。 

5.小结 

综上所述，越来越多的证据表明，HRF在慢性荨麻疹及其他过敏性疾病发病机制中具有重要作用。二聚体HRF通过诱导嗜碱性粒细胞活化和肥大细胞脱颗粒，从而诱发慢性荨麻疹及其他过敏反应。因此，HRF有望作为慢性荨麻疹及其他过敏性疾病的治疗靶点。但目前慢性荨麻疹的发病机制仍未完全阐明，HRF在胞内与胞外的表达水平也因细胞或组织类型而异，是否存在HRF激活一些不表达Fc受体的细胞以及HRF不依赖IgE相互作用激活肥大细胞的途径还需进一步探索。

参考文献：

[1]赵怡心,雷霞,黄显琼.组胺释放因子在慢性荨麻疹发病中的作用[J].中国皮肤性病学杂志,2023, 37(6):617-619. 

[2]李洁,李红文.慢性荨麻疹免疫学发病机制的研究进展[J].临床皮肤科杂志,2020,49(5):313-316． [3]郑敏,沈颖.荨麻疹药物治疗进展[J].皮肤科学通报,2020,37(5): 508-512,518．

[4]李朝阳,孙仁山,李菁等.慢性荨麻疹血清中组胺释放因子(HRF)及HRF反应性IgE的检测[J].中国皮肤性病学杂志,2014,28(5) : 461-463.

[5]其他文献略。