Lancet Oncol：Ⅱ期高危结肠癌辅助化疗 miRNA能否说了算？

约20%~25%的Ⅱ期结肠癌患者因术后疾病复发导致死亡，依据患者分期和临床特征并不能准确地预测其术后复发风险和辅助化疗的获益。中山大学中山医学院宋武等11月13日在线发表于《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncol）的研究显示，对于Ⅱ期结肠癌患者，基于6个miRNA的分层模型较临床病理危险因素和错配修复状态有更好的预后预测价值，且高危患者更能从辅助化疗中获益。【原文下载】

研究者首先从40对正常黏膜组织和结肠癌标本中，检测到35个显著差异表达的miRNA；再利用138 例Ⅱ期结肠癌标本，从中筛选出6 个miRNA（miR-21-5p、miR-20a-5p、miR-103a-3p、miR-106b-5p、miR-143-5p及miR-215）；基于这6个miRNA表达水平和患者无疾病生存（DFS）持续时间之间的相关性，计算患者疾病复发风险评分，利用LASSO回归方法建立一个预后分层模型。试验组结果显示，高危组（评分≥0）和低危组（评分＜0）5 年DFS 率分别为60%和89%（HR=4.24，P＜0.0001）；在内部测验组（137例），则分别为57%和95%（HR=3.63，P＜0.0001）；在独立验证组（460例），则分别为54%和85%（HR=1.69，P=0.0054）。所有患者均接受了手术切除，中位随访时间为66个月。

研究者说

中山大学附属第一医院宋武医生：目前美国国立综合癌症网络（NCCN）指南建议高危Ⅱ期结肠癌患者术后应行辅助化疗，确认高危患者的4个“经典指标”是：组织学分化差、T4、术前肠梗阻或肠穿孔、标本检出淋巴结不足。但近年来，国外的多中心前瞻性随机对照研究以及大样本量的回顾性研究均表明，Ⅱ期高危患者不能从辅助化疗中获益，生存时间与没有接受辅助化疗的患者无显著差异。

该研究项目是在国家自然科学基金的资助下，多学科多中心完成的成果。项目主要完成人为中山大学附属第一医院何裕隆教授、宋武副教授、罗俊航副教授和张家兴医生，以及中山大学附属肿瘤医院谢丹教授和王辉云教授。该研究结果表明，真正的Ⅱ期高危结肠癌患者是可以从辅助化疗中获益的。既往研究之所以得出相悖的结论是因为美国NCCN指南定义Ⅱ期高危患者的指征太宽泛，按照该标准有65%~75%的Ⅱ期结肠癌患者为高危，而其中真正高危者只有约25%，也就是说若采用现行NCCN指南指导辅助化疗，Ⅱ期结肠癌患者中有40%~50%的患者是“被”高危，将这类患者纳入辅助化疗观察人群会导致信息干扰，无法统计出真正的获益群体。我们进一步应用转化医学的研究方法，通过筛查获得的6个miRNA检测结果结合上述4个“经典指标”，可使Ⅱ期结肠癌患者“被”高危的风险减低20%以上。这是转化医学研究在解决临床热点问题方面一个成功的实践典范。

国内专家点评

北京肿瘤医院胃肠外科张连海医生：文章重点研究了临床中一个困扰肿瘤医师多年的问题：Ⅱ期结直肠癌患者是否应行辅助化疗？目前普遍做法是所有患者均进行化疗，受益群体少，医疗资源浪费大。现行NCCN指南只是列举了几种高危情况应辅助化疗，如淋巴结清扫数目过少、梗阻穿孔、脉管癌栓、神经侵犯等。对于基因检测的预测作用，目前推荐错配修复基因的免疫组化检测，但尚没有多基因检测预测化疗有效性的建议。现行指南中只有采用Oncotype-21基因预测乳腺癌患者预后从而决定是否联合化疗的建议。

因此，能否在Ⅱ期结肠癌治疗中出现一种类似Oncotype-21基因检测的组合也是该领域倍受关注的问题。该研究为这个问题提供了一种可能的答案。研究过程中将患者的入选标准、整个筛选过程、验证过程予以清晰明确的交代，结果应该是非常有说服力的。且由于miRNA通常在样本中极为稳定，今后的应用前景、实用性应该会非常不错。

如果说完美中的不足，个人觉得有两点可值得探讨。首先，样本来源并非临床试验来源，治疗规范性如何会有疑问，虽然文中将患者人群进行了分层分析，但如果有证据显示所有纳入患者均是遵循规范的术后治疗方案，可能会更有说服力，但实际操作会非常困难。其次，纵观现有的许多类似研究，多数研究者都倾向采用10~20个标志物作为预后预测的标志物，这可能与客观上实体肿瘤异质性较大有关。该研究显示6个标志物能有效地将表型进行区分，研究者是否考虑再增加一些尤其是非miRNA的标志物，使区分更有效率？

北京肿瘤医院胃肠外科张连海医生在应邀为该研究进行述评时提到：“这是中山大学团队继这几年数篇高影响力文章后的又一篇力作。对于Ⅱ期结肠癌是否应接受辅助化疗，是否有完善的预后预测系统，我们团队在这方面也进行了相关生物标志物的探索，这篇文章也给了我们很多的启示，也希望国内学者能有更多的交流和合作。”
  
中山大学附属第一医院宋武医生在收到张医生的点评后立即回信表示：“谢谢张教授百忙中抽空评阅，并给予画龙点睛的点评。论文不足之处我也交代一下，首先这是一项回顾性研究，结果说服力不如前瞻性临床研究，其次这是华南地区几家医院的合作研究，欠缺广泛的代表性。这些初步结果有待更广泛的多中心性前瞻研究进行验证。”