重症医学：关于体外循环清除CO2的生理及技术的思考
2019-05-20 李迎 重症医学
体外循环系统越来越多的被应用于严重低氧型和/或高碳酸型呼吸衰竭中。尽管最近的数据已经显示出静脉-静脉体外膜肺氧合的优势，但在呼吸衰竭病人仍存在少量关于体外循环CO2移除（ECCO2R，常通用为：低流量ECMO）效用的证据。忽略这个事实，可用的系统数量也在显著的增加。在这一部分，我们将目前所应用的技术在生理学上的优势和劣势进行概述。
介绍
体外循环系统越来越多的被应用于严重低氧型和/或高碳酸型呼吸衰竭中。尽管最近的数据已经显示出静脉-静脉体外膜肺氧合的优势，但在呼吸衰竭病人仍存在少量关于体外循环CO2移除（ECCO2R，常通用为：低流量ECMO）效用的证据。忽略这个事实，可用的系统数量也在显著的增加。在这一部分，我们将目前所应用的技术在生理学上的优势和劣势进行概述。
CO2的生理作用
我们体内的大部分CO2以碳酸氢盐（HCO3－）的形式被储存于慢反应结构中例如骨骼中，所以并不能直接将CO2移除。只有CO2总量的1-5%溶于血液，能够利用体外循环系统移除。增加CO2在血浆的溶解量的唯一方法就是进一步使CO2从HCO3－ 中溶解出来。这已经通过电子透析在实验上获得成功，这项令人关注的技术能够提高CO2在低血流速下的移除效率。但是，CO2的扩散容积远高于氧气，相比氧化作用的需求，更加促进了甚至低血流速下有效的CO2移除。还有，谈到CO2存储的不同结构，长期CO2移除理论上可能减少体内CO2的总量，CO2的总量约120L，是氧气的10倍以上。
在CO2的所有生理作用中，对肺血管的作用是重要部分。CO2是肺动脉最强的血管收缩剂之一。通过体外循环移除CO2可能会因为舒张血管而导致平均肺动脉血管压降低，但倒转收缩血管作用仍存在优势，因为这种缩血管作用可能导致肺所有区域无选择性的收缩血管，进而导致一些肺不张患者分流部分的增加。
呼吸驱动的控制
CO2更深一层的作用就是作为呼吸中枢驱动的最强刺激物发挥作用，有时候这种作用在重症呼吸衰竭患者的日常临床实践中很难去控制。所以ECCO2R可以作为控制这种驱动力的有力工具。这在ARDS患者是很重要的，特别是通过降低高跨肺压，自主呼吸的诱发和呼吸机相关性肺损伤（例如，患者自发性肺损伤）。再进一步，ECCO2R可促进自主呼吸，甚至是在需要肺移植的严重呼吸衰竭的患者。但是，临床经验支持的观点是在一些危重症患者，呼吸驱动的管理是不依赖CO2的（例如，拥有实变或纤维化肺，通过黑-布反射来刺激的强呼吸驱动的患者）。
ECCO2R和导管
数量越来越多的不同ECCO2R系统能够在市场上找到，几乎所有都是静脉-静脉通路。在历史角度上说，这些系统是改进来的，一侧上肢由低流速肾脏替代治疗改进来的，设置血流速在200-400ml/min，由转动泵驱动，而另一侧上肢，由具有可变血流速的高流速ECMO系统改进来的，由离心泵驱动。现有的膜肺（常被用作：氧合器）通常不是为ECCO2R专门设计的。所以大量各种各样的表面积为0.32m2至大于1m2 的膜肺都能在市场上找到并使用。手术室外的大部分系统是涂有肝素的，也可以选择磷酰胆碱/磷酯酰胆碱或白蛋白。还有，很多为ECMO设计的膜肺为患者提供加温作用。尽管这在低速系统常常是不必要的，但在一些COPD患者，在低血流速时倾向于出现体温下降。
对血管通路，使用的导管是不同的。极低流速系统常使用双腔导管。尽管价格很低，使用这些导管的再循环率却很高，限制了CO2移除效率。在高血流速系统，可以使用特别设计的双腔导管，通常范围从14.5至20Fr。需要强调的是这些小号导管的连接器通常是1/4 in.（0.6cm），而大号导管（>20Fr）通常是3/8 in.（1cm），跟高流速ECMO使用的一样。对于昂贵的特别设计的双腔导管的，另一种选择是使用两种小的单腔导管，优点是较低的置入风险和花费，且几乎是没有再循环，然而最大缺点是需要置入两条通路。最后，小直径管路比典型的3/8in.管路通常更容易弯曲，在日常临床实践中有时候会导致意外弯折。
泵技术
前面提到过，ECCO2R系统的血流速在200-400ml/min，由转动泵驱动，特别设计的Hemolung RAS系统（Alung Technologies,Pittsburgh,PA,USA）例外，血流速在500 ml/min以上的系统通常是离心泵驱动的，也叫旋转血泵。从溶血，凝集，炎症反应蛋白的直接对照，转动泵和离心泵之间的普遍优先选择根据各种各样的系统和各种各样的应用领域是不同的。但是，离心泵在体外肺辅助系统起到很重要作用，主要归因于它可以在必要时将血流速提高至远高于400ml/min。
从工程学角度，几个关于离子泵在不同操作条件下的功能的决定性方面是很重要的。和工业用的大的涡轮机械一样，旋转血泵是为一个特别设计点来开发的。血泵各自的组成部分是根据这个设计重点来标定规格的，为了取得最佳引流量，尽可能地无耗损和有效。与工厂的大的涡轮机械对比，血泵在一个血流速和压力（例如，0.5-10L/min，0-800mmHg）的宽范围内运作，而不是一个特定的运作或设计点。可达到较宽的应用范围，用最简单的术语说，就是通过改变设计点和扩大液压泵零件来提高泵流量。尽管这样的高泵流量降低了流量相关的摩擦力耗损，但在低泵流量是会使血细胞损伤增加的。
溶血指数（HI），被定义为血浆增加的游离血红蛋白占总血红蛋白浓度的比例，依赖旋转血泵的运作点（图1a）。HI似乎是随着流量减低呈非线性增长。它可以被描述为一个关于重要因素暴露时间t（估算为起泵容量和泵流量）和有效应激τ的函数关系：
HI(%)=ΔHb/Hb×100＝Cταtβ
然而剪切力随着泵速和泵流量增长而增长（图1b），暴露时间肯定与泵流量相关（图1c），在低泵流量时与HI相关。
一个高预充容量，就像期望在一个大运作范围内应用血泵所要求的那样，可负面影响暴露时间，进而影响HI。为什么HI依赖旋转血泵操作点的另一个原因是低流量时血液在间隙内的再循环程度较高（主要泵流量占缺口流量的比例或泵内返回流量），这也被显示为低液压效率。Rotaflow 泵（Getinge AB,Gothenbuig,Sweden）从血液相容性观点的角度阐明了为什么旋转血泵在每一个运作点不能同样运作良好。缺口流量增加高速率及相应的高压，有助于低流速，借此，泵流量和两个缺口流量之间壁比例能轻松达到1-10（图2a,b）。这意味着大部分血液在离开泵之前多次再流经缺口处，这明显降低了泵的液压效率至10%（图2c）。多次的流量暴露会导致血液溶血增加。
总之，作者建议工厂考虑设计新式低流量泵，它的特征是具有小填充流量（图1a），可减少流量再循环的总量和暴露时间，最终可以减少低流速时的溶血风险。
膜肺技术
几乎所有的ECCO2R系统是使用制定的膜肺，是专门为不同应用而不是ECCO2R设计的。但是，这可能导致凝血增加，就像在一些临床报道中观察到的一样。所以，为ECCO2R专门设计的膜肺可能就尤其重要了。从一个工程学观点的角度看，充足的气体交换和高血液相容性是一个膜肺设计过程的重要目标。根据应用，一个低的压力下降和低的预充容量也很有用。
气体交换主要取决于人工肺的膜肺面积。交换面积通常是根据经验或者规定的氧转换预测来估算，然后再用实验方法确认。但是，一个大的膜肺表面积会因为它的人造特质而增加血栓形成的可能。在多达三分之一的病例中，膜肺中进行性或急性血栓形成是急性或选择性系统交换的原因。膜肺血栓形成可能是与低流量状态相关联的。所以，充分冲刷和均匀的流量分布是减少血栓形成和血块风险的关键。
作为一个初始指标，理论上的冲刷，Now， 取决于预充容量，决定了不同膜肺在本身计划的流量范围内的冲刷能力：
在这个等式中，V流速，Vpr 是膜肺的预充容量。理论上的冲刷描述了在一个给定的流速下的容量交换的总量。一个关于从商业上可得到的设备和他们最大流量交换率和最重要的最小流速，见于表1。值得注意的是，最小理论冲刷是2L/min左右。但是，对于现在的设备，其中很多是为ECMO应用设计的，在如此低的流量下运作是与设备内血栓形成的较高风险相关的，会产生一系列问题：高的压力下降，低气体转换效率，或者最终机器瘫痪需要换系统。例如，在0.5L/min流量下运作一个Hilite 7000LT(表1)会产生一个<2L/min的理论冲刷，可能是不足的。
膜肺的配置有两个决定流量通道的原则（表2）。纤维模型既不是内圆柱状周围的绕线型物，也并不是堆放及粘合在一个矩形外壳上。绕线型膜肺的例子就是Hilite生产线（Xenios AG,Heibronn,Germany）和CAPIOX 氧合器（Terumo,Tokyo,Japan）。其中优势之一就是气流量反流的可能性，可以为气体扩散提供恒定的推动力。另一方面，纤维长度通常很长。这种堆放设计使得在通过纤维束时有着很宽的横断面积和短流量通路。较大的横断面积在相比之下使这种设计可以通过冲刷碎片更加的抗堵塞，它提供了小的压力下降。但是，很明显的是很难在入口连接器处分布成一个相当于纤维束完整横断面积的管状流量剖面。因此，转角处血流速度低，通常容易凝结。Quadrox 生产线（Getinge AB,Gothenburg,Sweden）和iLA(Xenios AG,Heibronn,Germany)是膜肺堆放设计的典型代表。
CO2潴留应用，进一步设计参数需要得到注意。根据菲克弥散定律，气体交换的推动力是血液和流通气体的局部压力差。尽管氧气的压力梯度是将近650mmHg，而CO2压力梯度通常是45-90 mmHg。沿着纤维，CO2容量会适应血容量，弥散动力也会下降。为了获得一个最低有效的膜表面面积，一个包括短纤维和允许高扫气比的设计，使整个光纤的梯度保持在尽可能高的水平。
还有，为了增加膜肺对CO2的清除有过各种各样的尝试。Eash等人发现膜肺气体交换的主要阻力是在膜表面血液面的层流分界上，与层流的厚度成比例关系。为了破坏分界层流及克服弥散阻力，主被动的方式都研究过了。有效混合最显著的例子是Hemolung RAS 设备（Alung Technologies Inc.,Pittsburgh,PA,USA）.Svitek等证实了通过纤维束1500 RPM的旋转速率可使 CO2清除133%。一种被动的方式也得到了评估，它是提高了膜肺循环血流量通路，这些通路能通过次级血流促进气体交换。
总之，作者们建议膜肺应该是为ECCO2R专门设计，目标是血流速<500mL/min和500-1500mL/min，最佳血流量通路是为了更快的冲刷和最小可能的凝血率。
血流速和治疗目标
考虑到环路所有可能的变动性，血流速是最主要决定因素，也是增加CO2清除率最简单的方式。人和动物实验数据显示250 mL/min的血流速可清除40-60ml CO2/min，占患者休息时产生CO2总量的20-25%，然而增加血流速至1000mL/min可清除约150ml CO2/min。在大多数患者，血流速是足够清除大约CO2总量的50-60%的，可能和重大的临床影响相关。此外，CO2清除能力是不依赖通气气体流量的，甚至21%氧气（环境空气）的通气气体相对于100%的氧气（未公开数据）对CO2的清除容量是没有影响的。所以，在限定的情况下，环境空气可用于ECCO2R系统，相对于应用100%氧气作为通气气体，每分钟氧气交换只是减少10-30ml。不同的是，在高流量ECMO，CO2清除容量是与通气气体流速呈线性相关的，通气气体流速>5-6L/min只对CO2清除有很小的影响，这在大膜肺表面积的系统中更明显。
通常，为“正确的”患者选择“正确的”系统，必须考虑的一点就是低流速和大表面积之间的矛盾可能导致出现更多血栓，因为通过膜肺的时间很慢。为了避免血栓的恶性循环，凝血因子（尤其纤维蛋白原）的相应丢失，以及二次出血，抗凝的目标APTT通常是参考值的1.8-2倍。然而，优化膜肺表面积以及致力于特别设计拥有更快的经膜肺交换时间的低流速新技术，显示是有希望避免抗凝的潜在副作用的。
多少CO2清除量是合适的？
我们认为，没有正确或错误的血流速。CO2清除量依赖于患者的治疗目标。1000Ml/min的血流速能清除CO2的一半，可纠正严重的呼吸性酸中毒，然而低血流速却效果不显著。因此，低流速对于呼吸性酸中毒并不严重的患者或者为了减轻ARDS机械通气损伤可能是更适合的。然而，当前在COPD或ARDS并没有高质量数据 作为有证据的推荐。所以作者建议希望尽可能地包括所有具有ECCO2R潜在适应症的患者进行观察登记或临床评估。
结论
尽管缺乏严格的数据，呼吸衰竭体外循环辅助设备的应用正在全世界成指数速率增长。ECCO2R是一项很有希望的技术，对于高碳酸血症性呼吸衰竭患者可能有用，或者能减少机械通气给ARDS患者带来的紧张。现在市场上能得到的系统设计特别混杂，组成零件并不是为了达到低流速而必需设计及充分利用的。目的明确的ECCO2R设备拥有定制的泵，膜肺，管路和置管，其发展可能会改善这些设备的风险/收益状况。迫切需要临床评估来确定ECCO2R在呼吸衰竭患者的潜在效果。
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