凋亡:肿瘤再生的开始
2011-07-15 MedSci原创 MedSci原创
来源:中国医学论坛报 细胞毒类药物和放射治疗通过诱发凋亡杀灭肿瘤细胞,这是一个在肿瘤治疗中公认的重要机制。但是,7月3日在线发表在《自然医学》(Nat Med)杂志的一项研究显示,死亡的肿瘤细胞能够利用在凋亡过程中活化的信号蛋白刺激肿瘤体的再增殖。 研究发现,caspase-3,一个在细胞凋亡过程中被激活的半胱氨酸蛋白酶,在死亡细胞刺激肿瘤再增殖过程中扮演重要角色。前列腺
来源:中国医学论坛报
细胞毒类药物和放射治疗通过诱发凋亡杀灭肿瘤细胞,这是一个在肿瘤治疗中公认的重要机制。但是,7月3日在线发表在《自然医学》(Nat Med)杂志的一项研究显示,死亡的肿瘤细胞能够利用在凋亡过程中活化的信号蛋白刺激肿瘤体的再增殖。
研究发现,caspase-3,一个在细胞凋亡过程中被激活的半胱氨酸蛋白酶,在死亡细胞刺激肿瘤再增殖过程中扮演重要角色。前列腺素E2(PGE2),作为caspase-3的下游调节分子,参与介导了这一过程。Caspase-3敲除后,肿瘤细胞对放射治疗的敏感性明显提高。与之一致的是,在癌症患者中,治疗(放疗或化疗)前肿瘤组织中激活型caspase-3水平高的患者,其肿瘤复发及死亡的发生率也显著增高。
■ 连线作者
“反传统” 发现引领肿瘤治疗新观念
美国科罗拉多大学医学院 李川源(Chuan-Yuan Li)
研究缘起 尽管“加速再增殖(accelerated repopulation)”这一最初被英国放射生物学家观察到的现象已经被反复描述了40余年,但是其机制至今未被澄清。这是一个很有意思的生物学现象,同时有重要的临床意义。
研究方法 我们在肿瘤细胞培养、动物肿瘤模型、患者临床病理切片中循序渐进地验证了我们的假设:在肿瘤体中,死亡细胞通过旁分泌(paracrine)途径,刺激肿瘤细胞的增殖。我们所使用的关键技术包括:① 在细胞培养皿中和在小鼠体内,使用生物发光影像(bioluminescent imaging)追踪混迹于大量被致死性处理的细胞中的少量活肿瘤细胞。② 使用caspase-3报告基因(reportor),让我们可以在肿瘤细胞及小鼠模型中,使用非侵入模式监测caspase-3的活性。③ 使用caspase-3基因敲除的细胞系和小鼠模型,展示肿瘤再增殖过程中癌细胞及基质细胞中caspase-3的重要性。
研究发现 我们最突出的发现:① 肿瘤体中的死亡细胞通过刺激存活细胞的再增殖促进肿瘤增生;② Caspase-3这个众所周知的细胞凋亡过程中的“刽子手”蛋白酶,是死亡细胞刺激肿瘤增殖的旁分泌信号途径中关键性的调节因子。③ 与传统观点相反,我们的研究证实,在肿瘤患者中,治疗(化疗或放疗)前肿瘤组织中高表达caspase-3水平预示不良临床预后。
未来方向 我们计划从2个方向继续这项工作:① 评价使用caspase-3抑制剂增强化疗效果这一“反传统”想法的可行性及临床价值;② 评价活化的caspase-3作为肿瘤治疗预后因子的价值。
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