一支疫苗里的合作“基因”
2019-12-06 程盟超 中国青年报
与北京东五环相邻的生物制品研究所，如今是一座掩映在爬山虎里的文化创意产业园。一栋巨大的白色厂房久已停用，以至于人们会有意无意避开这栋荒凉的大楼。
与北京东五环相邻的生物制品研究所，如今是一座掩映在爬山虎里的文化创意产业园。一栋巨大的白色厂房久已停用，以至于人们会有意无意避开这栋荒凉的大楼。
直到今年9月，大楼前迎来了一群拥抱、握手、合影的中老年人。他们有着不同肤色，聊天时中英文夹杂。
30年前，这群人见证了大楼的诞生。它是中美一项合作的产物，中国第一支重组酵母乙肝疫苗的诞生地。
以这支疫苗为代表，数以亿计的中国人接受了乙肝免疫保护。原卫生部称，截至2010年，至少有8000万人因此免受乙肝病毒感染。2014年的全国乙肝流行病学调查显示，1到4岁儿童中，乙肝病毒感染比例为0.32%，较1992年的9.67%呈断崖式下降。
时隔多年，双方工作人员重聚，很多人还是一眼就能认出老朋友。一位中方工程师说，当年为节俭，他使用带着裂隙的试管，美国专家大惊失色，气得一把抢过摔到地上；一位美国员工则在很长一段时间怀疑中国人不喜欢他，因为人们对他说，“你看起来脸色不太好”。很久之后他才理解，那是中国人表达善意的方式。
不过，回忆到最后，双方总结的话语却又都很相似：经历了误会甚至争吵后，还是学会了理解，学会了信任，成了朋友。
1.2亿感染者
中国是“乙肝大国”。20世纪70年代，中国大陆进行的首次乙肝流行病学调查结果显示，感染率在9%以上。依世界卫生组织标准，乙肝病毒感染率高于8%，属于疫情严重的高流行区域。
中国工程院院士、北京大学病原生物学教授庄辉向中国青年报·中国青年网记者解释，在乙肝疫苗推广接种之前，中国有1.2亿名乙肝病毒携带者，其中三四千万人是母婴传播所致。“成人感染乙肝病毒，只有不到10%演变为慢性乙肝，新生儿感染的患病率则高达90%-95%。”
他说，早年的慢性乙肝病人，除非死于其他疾病，发展为肝硬化、肝癌几成定数。国内临床中大量使用五味子等中成药抗炎保肝。“那些手段其实近乎无效。”
几千万人一出生即遭厄运，人们“谈乙肝色变”。当时多支国家运动队中，均有世界冠军突然体力严重下滑，提前结束职业生涯，原因是慢性乙肝。
时任北京生物制品研究所所长、现今的中国工程院院士赵铠，接到了牵头开发乙肝疫苗的任务。这是中国第一个国家卫生防疫和血清疫苗研究与生产的专门机构。
疫苗被列为防治乙肝的重中之重。1986年，北京生物制品研究所等单位研发的血源乙肝疫苗投产。
“血源疫苗虽有效，但有三大弊端。”赵铠称，以病毒感染者的血浆为原料，有污染环境、伤害生产人员等风险；长期、大量从人身采血，既损害健康，也无法保障稳定供应。最关键的是，血浆中除了疫苗生产必须的表面抗原，还可能携带其他病原体。
产能还受手工作坊式的生产流程制约。“血浆加工后得到抗原原液，先装在大玻璃缸里，再一支支手工稀释。”曾在北京生物制品研究所负责乙肝疫苗生产的赵景杰告诉记者，一些同事在操作时不慎划伤手指，便感染了病毒。
20世纪70年代早期，北京大学人民医院的陶其敏等人第一次开展血源乙肝疫苗试验时，由于缺乏外汇，无法购买动物实验所需的大猩猩，更是一度给自己注射，代替动物试验。
很长时间内，中国的疫苗生产都不具备工业化、标准化能力。美国默沙东公司则于1986年分离出了乙肝病毒表面抗原的编码基因，将其植入可大量繁殖的酵母菌细胞基因组内，能迅速合成大量抗原，由此推出了基因工程乙肝疫苗。
“它不是生物工作者能完成的，涉及很多工程问题。”赵铠至今记得，受邀实地考察美方生产线，在全封闭的现代化车间内，他们习以为常的玻璃瓶罐、手工搬运都没有见到，取而代之的是几十、数百立方米的大金属罐和连接它们的全封闭管道。“从培养酵母菌，到收获酵母细胞、破碎细胞、纯化抗原……都在流水线上完成，是纯工业化的。”
1987年，赵铠等专家向原卫生部建议，考虑引进默沙东的乙肝疫苗。1988年，经过数次论证，中方组建代表团，与默沙东开始了漫长的谈判。
坐进一条船
当时，国内数个自主研发的基因工程乙肝疫苗项目仍在进行，有声音说，与其将钱给外国人，不如继续支持国内研究。
时任卫生部部长陈敏章批复：自己的继续支持，国外的技术也要引进。乙肝疫情严峻，疫苗不怕多。
另一个问题在于转让费用。默沙东最初希望向中国出售成品疫苗，单次免疫需要3针，总价最低100美元。这是当时的中国无法承受的价格。谈判的重点就此转向一次性技术转让，最初报价1000万美元。
当年谈判的双方都承认，从那时起，这项合同之于默沙东，几乎很难再赚到钱。疫苗研发动辄投入几亿甚至几十亿美元。一心推动此项合作的默沙东时任CEO罗伊·瓦杰洛斯甚至与公司其他高管发生过争吵。
“我很焦虑，时间很紧迫，我想保护孩子们免受这种致命疾病的侵袭。中国的新生儿应该在出生24小时内接种它……”20多年后，瓦杰洛斯在一次受访时回忆。
代表团里的中国财政部官员有一次告诉赵铠：部里能为此拿出的美元，其实最多几百万。
赵景杰参与了几场谈判。他的记忆里，双方出现分歧，中方代表会集体离席，出门在走廊里“开小会”，为的是先统一意见。“我们这些搞卫生和生产的，就希望合作赶快谈成；但负责外贸和财政的同志考虑更多，也更谨慎……”
最终，默沙东将费用再降至700万美元。中方则再引入深圳市的康泰公司，与北京生物制品研究所各引进一条疫苗生产线。财政部和深圳方面分别支付350万美元。
1989年，默沙东公司与中国代表团签署协议，将重组酵母乙肝疫苗技术转让给中方，收取700万美元，作为培训中方人员和支付美方参与者劳务的成本，此外不再收取专利费和利润。
1990年底，中方派出技术人员前往美国学习。18个月后，美方的一批员工又来到中国，协助疫苗投产。
赵铠记得，多年之后，瓦杰洛斯某次与他会面，依旧笑着“抱怨”：当年那700万美元，培训你们两批人，再支付完我们工作人员的工资，最后还亏了不少！
1990年，在美留学的中国人武阿妹被招入默沙东，担任这一合作项目的美方翻译。她翻阅此前谈判的往来文件，惊奇地发现，默沙东一度想要放弃合作。
“默沙东这边，钱其实并不关键。”时至今日，武阿妹依旧很感慨，“最难的，是彼此信任和文化上的差异。”
“对于默沙东，当时的中国是个完全陌生的国家。”武阿妹回忆，公司内部讨论最多的，是疫苗研发投入了天价成本，即使低价转让给中国大陆，但在全世界其余地区，这依旧是被寄予厚望的产品。这个此前从未打过交道的国家值得信任吗——他们会不会将疫苗私销别国？他们的技术力量又能否保障产品质量？如果中国产的疫苗出现问题，会影响这款产品乃至默沙东在全球的声誉和前景。
翻看当年的文件，武阿妹能感到，中国有关部门也十分谨慎，不少表述都留有余地。当然，说话含蓄本身也是中国人的特点。可在美国人看来，很多文件纯属“打太极”，实在难以理解。
当时，默沙东方面屡次向中方发函，反复确认一个问题：陈敏章部长是否同意了这项决议？依照美国人的习惯，文件最终生效，要看项目总负责人的个人签字。但在中国显然并非如此。因此，他们收到的回信总是一封加盖了某部门公章的红头文件：“我们经过研究……”
美国人疑心更重：“我们”是谁？
中方的疑虑也很多。忧心中国技术能力不足的默沙东只愿承诺，指导北京和深圳的生产线，各自具备2000万支疫苗的年产能。但年产4000万支疫苗，只够1000多万人使用，无法满足防疫形势。
僵局之中，双方的主要负责人站了出来，各自向前迈了一步。赵铠向领导说明，依据他在默沙东的实地考察，年产2000万支其实是默沙东的保守估算。在美国，完全相同的生产线，年产3000万支问题不大。美国人不了解中国，因此忧心忡忡，所以这条依着他们也行。
一度感到沮丧的瓦杰洛斯也重新整理了心情，“我开始意识到，两国国情是截然不同的。”在他的推动下，默沙东又放宽了一些条款，比如疫苗引进后不得出口一项，改成了“10年内只在中国大陆使用”。
至于双方都很关注的质量问题，中方一位负责人说了这样一段话：协议达成后，我们就坐进了一条船，有了相同的目标。大家要信任，不是怀疑，一起使劲儿往前划，才能上岸。
赢得信任靠的是能力
签约那天是1989年9月11日，消息传到深圳时，年轻人刘群感到很兴奋。他将被派往默沙东学习。在他记忆中，那一年，中美关系出现波折，人们在猜测，合作可能要“黄”，至少暂时没戏。
康泰公司是深圳为承接乙肝疫苗项目而临时创建的。第一批人员到位时，厂房还在荒地上施工。办公室则设在某间宿舍。一度无事可做的员工十几人租住在一间民房内，以至于有警觉的警察半夜前来检查。
派到美国的员工，来自北京生物制品研究所的多是高级技术人员，刚刚成立的深圳这家公司，除了领队，几乎全是年轻毕业生。这令美方十分担忧。
刘群抵达美国后的某天，默沙东负责该项目的一名经理问他们，“你们是工程师吗？我看不像，他们才是工程师！”
经理指了指远处的北京团队。
对于美国人的性格，同样赴美的赵景杰也有自己的看法：人不坏，性子确实相当直。一旦不按照文件规程执行，美国人将文件往地上一摔，扭头就走并不罕见。不过几小时后再见面，对方又总是谈笑风生。
“倒也没觉得被羞辱，或许美国人也是想激我们一把。”刘群说，当时心里没任何芥蒂，因为纯粹是学习的姿态。“确实不如人啊。我们自己心里都没底。”
美国企业当时已经通行“标准作业程序”（英文简称SOP），生产中每一环节所涉及的细节都被记录在一本厚厚的册子，无论是学习还是操作，“只要按部就班，很简单，很规范，不太会出错。”刘群说，“对于中国人，确实不算太难。”
随着交往深入，矛盾减少了。默沙东的员工开始轮流邀请中国人去家里做客或旅游。“中国人赢得信任，靠的是能力。美国人很快发现他们很聪明，也很好学。”武阿妹回忆。
低估了难度
美方代表前往中国时，也遇到了层出不穷的挑战。
武阿妹1984年出国留学。她当时以为，8年过去了，国内顶尖的疫苗生产机构，条件应该不会太差。直到她惊讶地发现，工程师们还在驾着马车，手工搬运机械。
美方意识到，他们低估了项目的难度。“当时有两个相邻的冷库，其中一个温度不够低。于是中方建议，能不能在墙上凿一个洞，用一根管子输送冷气。”默沙东的工程师洪爱琳回忆，“我下意识想笑，但是忍住了。于是说：好吧，试一试。但如果不行，还是再买台压缩机。”
后来她问了很多中国人，为什么想出这种点子。有人说，经费紧张，再买一台有压力。
作为一个在美国长大的黄种人，洪爱琳对中国感到好奇又陌生。她偶尔和其他同事挤上北京高峰时期拥挤的公交车，市民会争先恐后地给外国面孔让座，请她转达欢迎之情，尽管她压根儿听不懂普通话。
她逐渐感觉到，那时的中国对外国人无比热情，十分希望展现自己的好；但这种心态本身又带来了隔阂，要把那些敏感、伤害面子的问题藏起来。
洪爱琳于2000年定居中国。她逐渐明白了中国人的“没问题”“不要担心”其实和美国截然不同，在不同环境下可能有许多不同的含义。
“但在当时，我们一群‘老美’不理解这些。只觉得你们说没问题，实际又有问题；有了问题又不说为何要那么解决——那我们怎么帮你们处理问题？”洪爱琳喝了一大口水，笑着说。
对于洪爱琳的回忆，北京生物制品研究所的一位中层领导忍不住哈哈大笑，谈起往事。
他印象最深的一次，是美方的专家咨询某个药品认证问题。事实上，那个问题在当时的中国尚处盲区。他只能答复“我们还在研究”“我们考虑一下”。直到对面再也按捺不住火气，“你们怎么总在绕圈子！”
“我总不能告诉他们，我们体制还不完善吧。”这位领导叹了口气，“这确实说不清楚。”
轮到美国人适应环境了。用武阿妹的话说，美国人逐渐放弃掌控一切，开始适应“睁一只眼闭一只眼”的妥协哲学。
“美国人很快发现：一些问题，北京的伙伴虽然不肯说，但他们最后总能‘神奇’地自己解决，实际上对项目也没太大影响。”武阿妹看来，在这一方面，与其说双方实现了充分“信任”，不如说是充分的“了解”。
默沙东内部对中国也有了新的评估：硬件环境比想象的要差，但中国人的能力和素质超出了预期。他们惊讶地发现，中国的老工程师，虽然未必接受过正规的学院式工程教育，甚至不会用电脑绘图，却能用铅笔和尺子实现更高的精度。
“其实很多美国人一辈子不出国，连护照都没有。他们稳定、安逸的小镇也是闭塞的，对中国并不了解。”武阿妹说，幸运的是，他们意识到了这点，并且试图改变。后来，她索性做了幻灯片，向他们介绍中国文化。
不是为了钱
因为这次合作，北京生物制品研究所普及了“SOP”“模块化”概念。“很震撼，很先进。”一位当年的年轻技师回忆，以往接种疫苗经常引起发烧、呕吐等副反应，其实是因为生产中存在轻微污染。只是搞不清坏在哪一步。
周永东大学毕业后在所里负责质检、验证。第一次遇到默沙东的专家，对方直接问：“这些器材都无菌了吗？”
“是啊。”
“你怎么知道？”
“120℃高温消毒了30分钟啊。”周永东一头雾水，高温应该能保证安全，大家一直这么做。
“那你怎么证明无菌？”
“不是说了120℃……”
“消毒的证据呢？”
周永东恼火起来。后来他才知道，对方的“刁难”，其实是为普及新意识作铺垫。“过去说高温了、紫外线照射了，但万一哪天操作员偷懒，手抖了，漏了哪个角落，没人能知道。”
而美方带来的手册里清晰地写明，高温蒸汽灭菌时，蒸汽最难触及的几个角落一定要设观测点——放置温度计和变色试纸，确认温度高到足够杀菌。灭菌结束，还要在某几个固定位置再安放采集菌落的试纸，培养后没有病菌滋生，才算真的安全。
周永东那时还参与的一项工作，是将SOP手册译成汉语。由于生物医药领域此前鲜有标准化的尝试，不少专业名词都让这位顶尖院校生物系的毕业生一头雾水。为数不多能参考的，除了一本清华大学的化学工程词典，还包括“两弹一星”工程的资料。
“现在《中国药典》里很多术语，也是那时留下来的。”人到中年的周永东颇为自豪。
“进厂房要穿鞋套了，有人进去时总忘记穿，还有人下班时穿着就走了。”洪爱琳笑着回忆，自己那时要守在门口一个个提醒。
但作为美国人，她在早期并没有意识到，一部分职工并不喜欢改变。在她记忆里，有的中方员工常说一句话：你们美国有钱，开得起凯迪拉克，我们有个自行车就不错了！
言下之意在于，默沙东希望完全照搬美国工厂的工业化标准，以确保项目可靠。但在中方一些人看来，什么SOP、全自动机械，好归好，太浪费钱；不少零件，用稍微差点但便宜的代替，能节省出不少。
在不少中方亲历者看来，默沙东的专家来华，本是指导者，却被“学生”一而再地质疑，内心也难免敏感。有人发现，项目后来遇到困难，美方专家总先下意识声明“不是我们的错误”，然后再考虑解决方案。
一个颇有意思的故事是，默沙东一位专家曾和中方一位老工程师闲聊，用英语问：“你知道我为什么要漂洋过海来中国吗？”
但老工程师英语不好，词汇量有限，着急半天，只想出一个词：“For……for money（为了钱）？”
专家的脸色骤然大变，摔门而出。几分钟后返回，依旧面无表情。
直到几天后，再度面对老工程师，专家认真地说：“我还是要声明一下，我参与这个项目，是因为中国的孩子需要保护，不是为了钱……”
还有一次，默沙东总部怀疑项目执行不力，要求驻华负责人回美汇报。不少参与者都记得，该负责人当时大惊失色，不住嘟囔“完了完了，要失业了”“咱们永别了”。此公爱好拍摄，将平时记录的镜头剪为一短片。默沙东高层看了，反倒觉得项目进展不错，这才转危为安。
多年来，提及对这个项目的推动，中美双方会不约而同地提及一个名字——尤金·沃普勒。作为基因工程疫苗部分核心技术的专利持有者，他是默沙东地位超然的科学家，即将退休，却又强烈要求加入这项“艰苦”的合作。
他还有一个名字曰“王晋德”。他1935年出生在山西的一个农庄，父亲既是传教士，也是山西老乡口中的“农业专家”，母亲则是护士。接下来的10年，沃普勒家族和众多难民一同流离于战场，躲避着战争的威胁，并尽可能帮助中国人。
“中国是我的另一个祖国。”尤金·沃普勒生前说过。
当年在北京，这位瘦高个儿的老人习惯披着白大褂，穿着米黄色裤子，晃着空空的裤腿忙上忙下。休息时，他喜欢捧着装字母的纸盒和一堆饼干，招呼中国的年轻人，一起玩单词拼写游戏。
洪爱琳记得，一位年轻的中国技师曾经认真地问沃普勒，“您说把疫苗打在脚上，效果会不会更好？因为脚底的穴位掌管内脏。”
旁观的她心想：太尴尬了，太荒谬了，这怎么回答？
沃普勒的回答却很认真：我不知道，因为没有试验。或许以后值得试一下。
他没有笑。
“我猛然意识到，想当然地认为别人愚蠢，本身就是一种无知，因为你并不清楚对方的文化和经历。”洪爱琳说。
就像当年在美国的中国人最终取得了信任，中国员工也清楚地记得：又高又壮的默沙东工程师为了检测，会整个人钻进狭窄的仪器；他们也经常和中国人一起加班到深夜，再扒着大货车的后斗赶回很远的住处。
经过在北京一年多的磨合，默沙东团队再去深圳完成相同的工作，只用了一半的时间。“在深圳，一切都莫名其妙地顺利了。”刘群说。
不赚钱但最好的商业决策
1993年10月，北京生物制品研究所的重组酵母乙肝疫苗车间正式投产。对于那场盛大的落成典礼，从美国赶来的瓦杰洛斯已记不起太多细节。他记得两位中国小朋友在红毯上迎接了他，他们都非常可爱。
9年之后，中国开始为所有新生儿提供免费的乙肝疫苗；2005年，仅剩的接种费也被完全免除；2009年至2011年，国家又连续为15岁以下儿童进行乙肝疫苗补种。
中国新生儿及时接种首剂乙肝疫苗的比例，1992年仅为22%，2013年攀升至91%。20岁以下人群的急性乙肝发病率，则从2005年的5.14/10万降至2016年的0.88/10万。
直到今天，这项源自默沙东技术的疫苗因为成本低、可靠性高，仍是中国防疫乙肝的最主要产品。深圳康泰则是国内乙肝疫苗供应量最大的企业。
30年前签约时，瓦杰洛斯曾预言：“这个项目将帮助中国在50年后消灭乙肝。”
他后来还说，虽然没有利润，但这是默沙东在20世纪做的最好的商业决策之一，它能拯救生命，这家企业以往做过的任何事都无法与之相比。
得益于乙肝疫苗，中国今天的新生儿很难再感染乙肝病毒，但1.2亿人的历史“欠账”还没有完全解决。国家卫生健康委员会2014年的估算数据称，全国约有9000万乙肝病毒携带者。每年有30多万人因乙肝及其引发的一系列疾病而死。
与肝炎打了一辈子交道的庄辉院士说，过去每月要花费上千元的乙肝抗病毒药物，由于纳入医保，价格已降到十几元。但由于理念等原因，当前乙肝治疗中的一个障碍仍是难以做到规范诊治。
据他介绍，在八九千万乙肝病毒携带者中，经过诊断得知自己携带病毒的，不到20%。而在2800万发展为乙肝病人的人群中，接受正规治疗的只有两三百万人。
在疫苗领域，中国也还处于追赶状态。全球90%以上的疫苗市场仍被默沙东、葛兰素史克、辉瑞和赛诺菲这4家巨头占据。4家企业的研发费用占到了营业收入的17%，而中国医药类上市公司的这一数据仅为2.8%。自主研发的疫苗仍然匮乏。
30年后，到北京那个被遗忘的疫苗车间去怀旧的人，已经不多了。但赵景杰记得，当时国内不少单位派人前来考察，门庭若市。“这一个项目，将我们疫苗制造的整体水平抬上了新的台阶。”赵景杰说。
对于如今的中美合作，这场项目当年的亲历者们也有了不同看法。有些人觉得，双方怀有的心事越来越多；也有人认为，日益强大成熟的中国企业有了更多与国外交流的渠道，有能力直接聘请国外的专家，合作更容易了。
但大家都承认的是，作为一场自发的友好合作的产物，乙肝疫苗项目带来的影响，在历史的很多个侧面都留下了痕迹。
默沙东通过这次与中国的合作，赢得了全球性赞誉。中国市场也回报了这家企业。1992年，默沙东成立了中国分公司。
那场合作之后，武阿妹立志“为中国的公共健康做更大的项目”，留在默沙东，一度成为这家企业中国疫苗事业部的总监；洪爱琳现在是一家投资银行的高管，负责在华医疗领域投资；刘群则留在了康泰，成为副总。
他们中的很多人在30年间一直保持通信。重聚在当年工作过的园区，人们围坐在一起，看着老照片，很快便有说不完的故事，讲不完的笑话；有人带头哼几句，这群人便合唱起当年一起学过的歌。
2011年，刘群也再一次前往默沙东总部，商讨另一款疫苗的技术转让。从商务意义来看，那是一次不太成功的会面。
回国前，他决定去看望尤金·沃普勒。他吃惊地发现，沃普勒家里挂着一副中国书法，正是自己多年前赠送的礼物。
“之后我会离开这世界，我的孩子也不懂书法。你应该把它带回中国。”告别前，沃普勒说，“这本就是属于你们的东西。”
刘群的眼眶一下子湿润了。一切好像回到了过去。
但时间只会匆匆向前。尤金·沃普勒，没有赶上30年后在北京的聚会。2019年4月24日，他病逝于美国。
他参与研发的疫苗还在中国，最早接种它的孩子很多都已成家立业，按照30年前定下的合作计划，他们的下一代在出生之后，也在24小时内，打上了这么一针疫苗。
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