今天跟大家一起来探讨一下如何规范诊治血脂异常的糖尿病患者，请看下面这个病例：
病例简介：
既往高血压病史2年，服用培哚普利降压，血压达标，否认肝炎病史及其它家族史。
查体：BMI 25.8kg/m2，心肺腹及四肢未见异常。查糖化血红蛋白 8.6%，谷丙转氨酶 58U/L，谷草转氨酶 60U/L，乙肝表面抗体（+），总胆固醇（TC） 6.5mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C ）3.8mmol/L，甘油三酯（TG） 2.8mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）1.0mmol/L，甲状腺功能、肾功能及心肌酶谱正常，超声示轻度脂肪肝。
治疗：给予胰岛素强化、二甲双胍和培哚普利控糖降压，血脂异常如何处理？
Q1.2型糖尿病为什么容易合并血脂异常？有何特点？
2型糖尿病容易合并肥胖、胰岛素抵抗、胰岛素相对不足等情况，可导致极低密度脂蛋白（VLDL）、TG 的产生过多和清除缺陷。和病例一样，常以混合型血脂紊乱为特征，包括TC、LDL-C、TG以及载脂蛋白B-100（apoB-100）等水平升高，HDL-C下降。
另外，肾病综合征、甲状腺功能减退症、肾功能衰竭、肝脏疾病、系统性红斑狼疮、糖原累积症等继发因素也可致血脂异常，单一基因或多个基因突变也能致血脂异常，前者注意病史及生化检查鉴别，后者有遗传倾向。本例患者可除外上述因素。
Q2.如何为2型糖尿病患者排查血脂异常？
在确诊2型糖尿病时，均应检测患者的空腹血脂（包括 TG、TC、HDL-C 和 LDL-C）。对于血脂位于目标范围内的患者，如果无其他心血管风险（男性≥40 岁或绝经期后女性、吸烟、肥胖和早发缺血性心血管病家族史、慢性肾脏病或微量白蛋白尿、HDL-C<1. 04mmol /L等），每年至少要检测1次血脂；如伴有多重心血管风险因素，则在诊断糖尿病后每3个月监测1次血脂。
Q3.2型糖尿病患者的血脂异常切点是多少？应该控制在什么范围？
2型糖尿病是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的独立危险因素，血脂异常也是ASCVD的危险因素，因此考虑2型糖尿病的血脂异常切点必须首先对ASCVD的总体危险评估分层。
ASCVD 总体危险并不是胆固醇水平和其他危险因素独立作用的简单叠加，而是胆固醇水平与多个危险因素复杂交互作用的共同结果。目前国内分层的方法较多，以2017年《中国2型糖尿病防治指南》的血脂异常分层方法简单实用（表1），不同分层有不同的控制目标，该控制目标即可作为2型糖尿病合并血脂异常的切点参考。
危险分层后，找出对应的目标范围，先看LDL-C是否达标，它是首要目标，因为LDL-C 升高是导致ASCVD发生、发展的关键因素，只要能降低它，ASCVD的发生率死亡率等可下降。
LDL-C达标后看次要目标非HDL-C。非HDL-C是指除高密度脂蛋白以外的其他脂蛋白中胆固醇含量的总和，既包含了富含胆固醇脂蛋白颗粒，又涵盖了富含TG的脂蛋白（如乳糜微粒、极低密度脂蛋白颗粒）中的胆固醇，后者被降解后所形成的残粒，能进入动脉壁，被巨噬细胞吞噬，继而发展为动脉粥样硬化。可以说，非HDL-C 包含了致动脉粥样硬化的所有血脂因素。
强调一下，非HDL-C作为次要目标适用于TG 水平在2.3-5.6mmol/L时，LDL-C 已达标者。此外，中国 2 型糖尿病合并血脂异常防治专家共识（2017年修订版）还提出了其它目标，即TG＜1.7mmol/L。
病例中患者为ASCVD高危人群，血脂谱均超出目标范围。
表1：2型糖尿病血脂异常ASCVD风险分层及控制目标
注：①ASCVD危险因素：吸烟、高血压、慢性肾脏病或微量白蛋白尿、HDL-C<1.04mmol/L、肥胖、早发缺血性心血管病家族史；②非HDL-C＝TC－HDL-C
Q4.为什么2型糖尿病患者LDL-C不以实验室设定的范围为参考？
2型糖尿病患者的LDL-C可升高，超出实验室数值范围，但亦可在其范围内。
需要说明的是，LDL可分为大而疏的LDL和小而致密的LDL（SDLDL），分别与胆固醇结合形成LDL-C。2型糖尿病可能出现“正常”实验室范围的LDL-C，它不能反映SDLDL的数量，因为2型糖尿病常伴有SDLDL颗粒数量增加。SDLDL颗粒更容易被氧化形成过氧化脂质，易通过非受体通路摄取，被单核-巨噬细胞的清道夫受体识别、吞噬，形成泡沫细胞，促进 ASCVD 的发生，但不易被测定。所以实验室的LDL-C范围不能供2型糖尿病患者参考。
Q5.本例患者应该如何治疗血脂异常？
确定患者血脂需要达到的控制目标后，就可以开始治疗了。
饮食治疗和改善生活方式是血脂异常治疗的基础措施。饮食中胆固醇摄入量<300mg/d，饱和脂肪酸摄入量不超过总热量的10%，反式脂肪酸不超过总热量的1%，增加蔬菜、水果、粗纤维食物、富含 n-3多不饱和脂肪酸的食物（如深海鱼、鱼油、植物油）摄入。有显性蛋白尿的患者蛋白质摄入量宜限制在每日每千克体重 0.8g。 从肾小球滤过率下降起，蛋白质摄入量每日每千克体重0.6g。建议每周 5-7 天、每次30分钟中等强度代谢运动。戒烟限酒。
对于ASCVD极高危或高危患者，无论基线血脂水平如何，应在生活方式干预的基础上起始使用中等强度他汀类药物（如辛伐他汀 20 -40mg、阿托伐他汀 10 - 20mg等），达标后仍需长期维持治疗。如果LDL-C基线较高，标准治疗3月仍难以达到治疗目标，可将LDL-C至少降低 50%作为替代目标。部分极高危患者的LDL-C达标后，LDL-C可从基线值再降低30%。若出现他汀类药物不耐受情况，可换用另一种他汀类药物，减低剂量或给药频次或加用非他汀类的降 LDL-C药物依折麦布。
经过中等强度的他汀类药物治疗后，非HDL-C 仍不达标者，特别是TG＞2.3mmol/L，可在他汀类药物治疗基础上合用贝特类或高纯度鱼油。
需要注意，如果患者TG>5.6mmol/L，首选降TG药物治疗（如贝特类），以减少发生急性胰腺炎的风险。中危患者可在生活方式干预基础上，不达标再考虑调脂治疗。
总的来说，调脂治疗应该个体化。本例患者应在生活方式干预基础上给予中等强度他汀治疗，以LDL-C为首要控制目标。
Q6.治疗后如何监测血脂？
在起始生活方式干预和药物治疗，以及药物剂量调整期间每1-3个月监测1次血脂谱，此后则每3-12个月监测1次血脂谱。
Q7.肝肾功能不全时，使用他汀类药物需要注意什么？
2型糖尿病常合并可引起肝功能受损的疾病如慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝等，他汀类药物本身也可引起肝功能受损（呈剂量依赖性）。在他汀治疗前，应评估肝功能。ALT或AST<2.5×正常上限值，同时总胆红素正常，无需调整剂量；如ALT或AST2.5-3.0×正常上限值时，可减量；如ALT或AST≥3.0×正常上限值，暂时不予他汀治疗，先进行护肝治疗；当转氨酶恢复正常时，可酌情小剂量开始治疗。治疗后4-8周可常规复查肝功能，如无异常，逐步调整为6-12个月复查1次；如 AST或ALT超过3倍正常上限值，应暂停给药，每周复查肝功能，直至恢复正常。肝酶升高小于正常值上限2.5倍无需停药，监测肝功能即可。
他汀对肾功能无不良影响，2型糖尿病合并慢性肾脏病（CKD）患者在血脂异常时可根据情况接受他汀治疗，具体见下图。
图1：2型糖尿病合并CKD时他汀剂量选择
Q8.服用他汀类药物后肌酸激酶（CK）升高，就一定要停药吗？
不一定。虽然他汀有引起肌病的风险，但用药过程仅有血CK升高而不伴肌痛或肌无力等其他肌损伤证据，则不考虑他汀所致肌损伤。
在服用他汀类药物期间出现肌肉不适或无力症状以及排褐色尿时，应及时检测 CK，同时注意排除甲减、过度运动等其它病因所致。如果发生或高度怀疑肌炎，应立即停止他汀治疗。如果患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，CK不升高或中度升高（3-10倍正常上限），应进每周检测 CK水平，直至排除他汀所致；如肌肉症状恶化，或连续检测CK呈进行性升高，应停药对症处理。CKD患者是他汀引起肌病的高危人群，发病风险与他汀剂量密切相关，应避免大剂量应用。
原始出处：
1.贾伟平.中国2型糖尿病防治指南（2017年版）.《中华医学会糖尿病分会》.
2.中华医学会内分泌学分会.中国2型糖尿病合并血脂异常防治专家共识（2017年修订版）.中华内分泌代谢杂志，2017，33(11) ： 925-936.
3.中国成人血脂异常防治指南修订联合委员会.中国成人血脂异常防治指南（2016 年修订版）.中国循环杂志.2016，31(10)：937-953.
4.中华医学会内分泌学分会.中国成人2型糖尿病患者动脉粥样硬化性脑心血管疾病分级预防指南.中华内分泌代谢杂志.2016，32(7)：540-544.
5.中国医师协会全科医师分会.2型糖尿病合并血脂异常的他汀类药物治疗专家共识（基层版）.中华糖尿病杂志，2017，9(12) ：736-739.
6.中华医学会糖尿病学分会. 中国 2 型糖尿病防治指南(2013 年版).中华内分泌代谢杂志， 2014，30 (10)：893-942.
7.胡 璐， 赵水平.非高密度脂蛋白胆固醇与载脂蛋白 B 在 心血管疾病风险评估中的比较.中国动脉硬化杂志 2012 ，20（8）：755-759.
8.小而致密低密度脂蛋白胆固醇的生成与临床治疗.中华高血压杂志 .2009，17（ 5 ）：465-466.
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