Blood：Vav1突变在成熟T细胞肿瘤发生中的贡献
2020-10-04 星云 MedSci原创
Vav鸟嘌呤核苷酸交换因子1(Vav1)基因的激活突变在成熟T细胞肿瘤(TCN)的不同亚型中均有报道。然而，与Vav1突变在TCN中相关的致癌活性仍不清楚。
Vav鸟嘌呤核苷酸交换因子1(Vav1)基因的激活突变在成熟T细胞肿瘤(TCN)的不同亚型中均有报道。然而，与Vav1突变在TCN中相关的致癌活性仍不清楚。
为了解析Vav1突变在TCN发病中的作用，Fukumoto等建立了一种表达人TCN克隆的Vav1突变体的转基因小鼠。尽管在长达一年的时间里，研究人员都没有观察到这些小鼠出现肿瘤，但肿瘤确实在p53缺失背景(p53-/-Vav1-TG)的年龄相当的小鼠中发展起来，并且p53-/-Vav1-TG小鼠的死亡潜伏期比p53缺失(p53-/-)小鼠的更短。
值得注意的是，在p53-/-Vav1-TG小鼠中出现了各种具有成熟趋势的TCN，而P53-/-小鼠只出现不成熟的TCN。P53-/-Vav1-TG小鼠的成熟TCN模拟了人外周血T细胞淋巴瘤(PTCL)-GATA3，表现出2型辅助性T细胞(TH2)的特征。
将p53-/-Vav1或p53-/-肿瘤细胞移植到裸鼠体内后观察到的表型是相似的，提示这些肿瘤细胞具有自主启动肿瘤的能力。全转录组分析(WTA)显示，相对于p53-/-或野生型T细胞，p53-/-Vav1-TG小鼠的TCN中具有多条Myc相关通路富集。此外，p53-/-Vav1-TG小鼠的TCN中的Myc位点的扩增呈周期性。
最后，以Myc通路为靶点的溴区结构域域抑制剂JQ1对移植有p53-/-Vav1-TG肿瘤细胞的裸鼠进行治疗，延长了小鼠的存活时间。
因此，研究人员认为Vav1突变在体内T细胞恶性转化中具有一定作用，表达Vav1突变的小鼠可以为筛选具有这些突变的TCN的新的治疗靶点提供有效的工具。
原始出处：
Fukumoto Kota,Sakata-Yanagimoto Mamiko,Fujisawa Manabu et al. VAV1 mutations contribute to development of T-cell neoplasms in mice.[J] .Blood, 2020, undefined: undefined.
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