关于我国1型糖尿病的几点线索

多年来，我国及全球糖尿病患病率均逐年上升。根据我国流行病学研究显示，我国糖尿病患病率已从1980年的0.7%上升到2011年的11.6%（宁光院士报道数据，样本为从全国抽样的共98658例成人数据）。T1DM发病率也在逐年上升，尤其在25岁以下人群中。根据2013年国际糖尿病联盟（IDF）数据：全球约有79100名儿童被新诊断为T1DM，患病数每年增长近3%。全球0~14岁T1DM患儿总数为49.7万人，其中欧洲地区（26%）、北美和加勒比地区（22%）占比最高，西太平洋地区最低（6.5%）。中国2013年新诊断T1DM儿童发病率＜1.5/10万，但该数据并不准确，需要更准确的T1DM数据。

世界卫生组织（WHO）进行的多国儿童糖尿病项目（DIAMOND）中国数据是近年来中国评估T1DM数据的主要来源。该数据回顾性登记了1988—1996年间新诊断为T1DM的15岁以下患儿，调查数据第一来源为省市的县区级及其以上具备诊断T1DM能力的医院主动上报病例数目，补充数据为学校入学体检，保险公司、妇幼保健网、卫生免疫站的数据。最终，该研究参与的城市共22个，得出的结果为：1988—1994年间，我国15岁以下儿童T1DM年发病率约为0.59/10万，是世界上15岁以下儿童T1DM发病率最低的国家之一，约为北欧高加索人群的1/365，其中上海年发病率最高，为1.21/10万。但是该数据有一定的不足：首先覆盖人群年龄仅为15岁以下，其次该数据第一来源22个城市6年时间仅共登记853例新增T1DM病例，第二来源共登记367例，但其中重复登记337例，而且4个城市6年间仅登记了不超过10例。

此后，我国又进行了一系列临床调研。2013年北京儿童医院发布了1995—2010年新诊断住院病例数据，证实了T1DM发病率统计数据的完整性被低估。此外，覆盖全国14个中心的“基于医院未成年人糖尿病回顾性调查”，虽分析了我国儿童青少年的糖尿病疾病构成比，但是未涉及发病率情况。一项针对上海市1997—2011年间15岁以下T1DM患儿回顾性分析发现，1997—2011年间上海地区T1DM年发病率为3.1/10万。广东省T1DM转化医学研究是以广东人群为代表的中国T1DM登记注册研究，该研究从2010年8月开始，建立了覆盖广东全省105家医院、16个中心的T1DM登记、随访网络。

近年来，我国在全国范围内进行了中国T1DM登记管理项目研究，其目的包括：①通过回顾性调查，推算中国T1DM的年发病率；②了解中国T1DM患者的现状，包括代谢控制、急慢性并发症、治疗情况、生存寿命、医疗花费等，找出发病的危险因素和预后相关因素；③通过随访T1DM患者，探索中国T1DM的管理模式，提高医疗机构的T1DM诊疗水平，为患者提供标准化教育管理方案，对患者实施医疗救助，避免患者因病致贫、因病致死。该项目先选择了10个城市（沈阳、北京、上海、南京、济南、武汉、长沙、广州、成都、西安），后增加哈尔滨、银川、兰州3个城市，共涉及1.17亿人口，涵盖中国8%的人口数据。以已完成的广州地区数据为例，其数据完整性为99%，按全年龄段校正的T1DM年发病率为1.27/10万，发病高峰在5~15岁，全年龄段都有发病。在T1DM高发的10~14岁范围内，T1DM年发病率约为2.7/10万，是DIAMOND中国数据的4.6倍，根据我国南京地区的年增长率数据（2.81/10万），其增长幅度应更高。但是需要注意的是，1990年DIAMOND中国数据的T1DM发病率一定是被低估的。

由于缺乏准确的覆盖全年龄段人群的大规模流行病学调查资料，迄今为止尚未有一本教科书或指南提出过我国 T1DM 患者的大概例数。《中国 2 型糖尿病防治指南（2010 年版）》提到：在我国（糖尿病）患者群中，T1DM 约占5.00%，但这一数据也是来自国外流行病学研究和指南。如果按照这一比例，再结合我国现有约 9240 万例成年糖尿病患者（杨文英教授 2008 年流行病学数据），那么我国 T1DM的患者总人数高达约 462 万例。然而从临床实践和其他小样本流行病学调查数据显示，这一数据似乎是过高估计了我国T1DM 患者数量。综合 WHO DIAMOND 中国部分的研究结果（15 岁以下T1DM患者的年发病率大约 0.59/10 万）、中 国 0 ~ 1 4 岁人 口 总 数 、广 东 省 的 调查结果（15 岁以下发病的 T1DM病例仅占约 20%），并将该比例推广至全国，可得出我国每年新发 T1DM 例 数 约 为 6500 例。 尽管国内缺乏 T1DM 患者存活寿限的资料，但我们在临床上很少能见到病程超过30 年的T1DM 患者。那么，如果我们大胆地假定中国 T1DM 患者在发病后平均存活 20~30 年计算，那么当前我国T1DM 患者的总例数可能在 13 万~20 万，为保险起见我们可以将这个范围扩大到 10 万 ~30 万，其占比仍不到我国糖尿病总人数的0.3%。当然这一数字仅仅是非常粗略的推算，其准确性亟须进一步开展全国规模的流行病学调查以证实和明确。

根据广东省的流行病学特征数据（入组数据 3159 例）显示，广东省 15 岁以下 T1DM 发病比例为 19.27%；平均病程为 5.7 年；平均体质量指数为 19.86 kg/m2；以酮症酸重度为发病症状的比例高达 47.33%；糖尿病慢性并发症高发：17.48% 的 T1DM 患者合并糖尿病肾病，13.18% 的合并糖尿病视神经病变，16.37% 的合并糖尿病神经病变，是 T1DM 发病的特点之一。

众所周知，人类白细胞抗原（HLA）基因复合体，即主要组织相容性复合体（MHC）基因组，是T1DM的主效遗传基因，可以出现在50%的家族性T1DM中。首先，中国人群HLA分布与西方不同，有研究显示，高加索人的HLADR3/4与胰岛素抗体和糖尿病风险成正相关，而HLA-DR3/4在中国人中不是常见主效基因。其次，抗体阳性率比西方人低，这可能与检测方法不准确，或存在中国人独有的抗体有关。

根据文献，T1DM是在遗传易感背景下，环境因素参与诱导的自身免疫疾病，DRB1-DQA1-DQB1单倍型表达的MHC－Ⅱ类分子可在抗原提呈细胞（APC）表面表达，参与抗原提呈并激活CD4+T细胞；而由T细胞介导的CD4+T细胞则可能对胰岛素β细胞的破坏起主导作用。同时，有研究发现，高加索人群携带T1DM高危易感HLA-Ⅱ类基因（DR4/DQ8、DR3）患者的外周血T细胞对外周血前胰岛素原（PPI）肽段一定产生阳性γ-干扰素（INF-γ）反应（Th1表型），而且T1DM患者胰腺引流淋巴结T细胞或胰岛浸润T细胞克隆能特异性识别PPI肽段，其提呈受HLA-DR/DQ分子限制。因为中国T1DM患者临床特征有别于高加索人群，而且关于PPI特异性T细胞表型的研究极少。为此，翁建平教授团队开展了“探讨中国T1DM患者外周血PPI特异性T细胞表型”的研究。

该研究通过酶联免疫法斑点检测方法检测Th1特征性细胞因子干扰素-γ（INF-γ）的分泌水平，来探讨T1DM抗原特异性T细胞反应表型。但本研究现有数据发现，中国T1DM患者对PPI无明显INF-γ反应，与高加索人群研究有极大的差异，因此后续还需要数据，并且需结合中国T1DM流行病学及临床特征分析，发现影响免疫学表型的因素。

我国T1DM流行病学特征尚不明确，但近期中国T1DM糖尿病登记管理项目将首次提供我国T1DM全人群流行病学数据。值得期待的是，我国T1DM近年来开始被重视，国家也将T1DM纳入大病保障和救助试点范围，并为其设立国家自然科学基金重点项目。通过近年来的研究，我们发现我国T1DM人群发病率、遗传学、免疫学均与欧洲人群存在明显异质性，还需结合中国T1DM流行病学数据及临床特征继续进行深入研究。