封面推荐！君实生物特瑞普利单抗一线治疗鼻咽癌研究成果荣登《自然-医学》

北京时间2021年9月15日，由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授牵头开展的本土创新药特瑞普利单抗联合化疗一线治疗复发或转移性鼻咽癌III期研究（JUPITER-02研究）成果以封面推荐形式发表在国际顶级期刊《自然-医学》杂志（Nature Medicine，IF: 53.440），这也是《自然-医学》创刊26年来首次在封面上推荐中国创新药物研究。徐瑞华教授为本文的通讯作者，中山大学肿瘤防治中心麦海强教授和陈秋燕教授为文章的共同第一作者。

封面图

黎明前的山峦烟雾缭绕，映出一张沉睡的侧脸。随着一轮旭日喷薄升起，清晨的岚气徐徐褪去，结伴的飞鸟打破了静谧。朝阳煦润着宛如鼻尖的山顶，昭示了鼻咽癌的治疗进入了全新纪元，也象征着鼻咽癌的新疗法为患者们带来了希望与新生。

在今年6月召开的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，JUPITER-02研究初次亮相即登顶这一全球顶级肿瘤领域学术大会，入选主会场“重磅研究摘要”（编号：LBA2），被认为是本年度最重要、有望改变临床诊疗实践、具有轰动性的研究成果之一。徐瑞华教授在ASCO年会的全体大会上对JUPITER-02研究结果进行全球直播汇报，获得广泛关注。同时，JUPITER-02研究也是ASCO年会官方记录中首个入选全体大会的本土创新药物研究。

此次，JUPITER-02研究的期中分析结果以封面发表形式被SCI影响因子排名前20位的国际顶尖期刊收录，再度彰显出这项“中国学者+本土新药”组合在国际临床研究领域的引领地位。

“特瑞普利单抗联合GP化疗方案一线治疗复发/转移性鼻咽癌有望改写全球治疗标准。”徐瑞华教授表示，“JUPITER-02研究承载着我们致力于攻克中国高发肿瘤的使命。随着中国科技创新实力的提升，期待有越来越多的中国方案能够引领世界癌症治疗的标准。”

JUPITER-02研究期中分析结果显示：

• 与安慰剂联合化疗组相比，特瑞普利单抗联合化疗组的无进展生存期（PFS）显著延长（11.7个月 vs. 8.0个月，HR = 0.52 ，p = 0.0003），疾病进展风险降低48%；
• 各关键亚组的分析发现，在特瑞普利单抗联合化疗组均能观察到PFS改善；
• 截至期中分析后9个月，中位总生存期（OS）仍未成熟，但观察到与安慰剂联合化疗组相比，特瑞普利单抗联合化疗组死亡风险降低40%（HR = 0.603，p= 0.0462）；

研究结论认为，相比安慰剂联合化疗，特瑞普利单抗联合化疗一线治疗复发或转移性鼻咽癌可获得更长的PFS，且安全性可管理。

鼻咽癌是一种起源于鼻咽部黏膜上皮的恶性肿瘤，2020年全球鼻咽癌新发病例数约为133,000例¹，中国南方和东南亚地区高发²。约10%鼻咽癌患者经调强放疗（IMRT）±化疗后出现局部、区域复发，4%-10%初诊和15%-30%根治性治疗后鼻咽癌出现远处转移³。疾病负担仍然明显，虽然复发或转移性鼻咽癌患者的标准一线治疗方案为含铂双药化疗⁴，但其持续缓解时间往往不足6个月⁵。亟需由新的治疗方案来打破治疗瓶颈。

鉴于这一严峻的现实和晚期鼻咽癌患者未被满足的临床需求，自2016年起，徐瑞华教授团队就与君实生物合作，大胆尝试新兴免疫疗法与传统化疗相结合的创新型临床方案，迅速推动晚期鼻咽癌领域的治疗变革。从Ib/II期的小样本量探索性研究（NCT02915432）、II期免疫单药二线及后线治疗研究（POLARIS-02研究），再到首创全球规模最大的“免疫治疗+化疗”国际多中心一线治疗的JUPITER-02研究，经过徐瑞华教授团队和新药研发人员的持续创新，JUPITER-02研究交出了一份漂亮的答卷。

JUPITER-02研究是一项旨在探索特瑞普利单抗联合化疗一线治疗复发或转移性鼻咽癌（RM-NPC）患者的疗效和安全性的国际多中心（中国大陆、中国台湾、新加坡）、双盲、随机、安慰剂对照、III期临床注册研究（NCT03581786），研究自2018年11月至2019年10月间，在35家研究中心纳入289例未接受过化疗的RM-NPC患者，随机（1:1）分配患者至特瑞普利单抗（240mg，Q3W）联合GP化疗（吉西他滨和顺铂）组（n=146）或安慰剂联合GP化疗组（n=143）接受治疗，最多6个周期后，继续分别接受特瑞普利单抗（Q3W）或安慰剂单药维持治疗，直至出现疾病进展、或出现无法耐受的毒性、撤回知情同意或治疗已达2年。

研究主要终点为盲态独立评审委员会（BIRC）根据RECIST v1.1标准评估的意向性分析（ITT）人群的无进展生存期（PFS）。次要终点包括研究者评估的PFS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）和1年、2年PFS率及OS率和安全性。研究将在约130例PFS事件时执行PFS的期中分析。

特瑞普利单抗联合化疗组的PFS显著延长，疾病进展风险降低48%，生存获益明显

截至期中分析日（2020年5月30日），特瑞普利单抗联合化疗组的中位持续治疗时间为38.7周，安慰剂联合化疗组为36周。

• 根据独立评审委员会的评估，与安慰剂联合化疗组相比，特瑞普利单抗联合化疗组的PFS显著延长，中位PFS分别为11.7和8.0个月，疾病进展或死亡风险降低48%（HR = 0.52 ，95％CI：0.36-0.74，双侧p = 0.0003）；
• 根据研究者的评估，特瑞普利单抗联合化疗组的PFS仍未成熟（NE vs 8.0个月，HR=0.41，95% CI 0.28-0.59；p<0.0001），疾病进展风险下降近60%。
• 根据独立评审委员会的评估，特瑞普利单抗联合化疗组预估1年PFS率为49.4％，近半数患者超1年未发生疾病进展，比安慰剂联合化疗组提高了21.5%，有更多患者获益。
• 亚组分析显示，不论性别、ECOG状态、复发或转移、EB病毒载量情况以及PD-L1表达阴性或阳性，在特瑞普利单抗联合化疗组均能观察到PFS改善。在PD-L1表达阴性亚组，相较安慰剂联合化疗组的6.0个月，特瑞普利单抗联合化疗组的中位PFS为11.0个月，疾病进展或死亡HR为0.35（95% CI: 0.15–0.81）。

图 ITT人群PFS

图 PFS亚组分析

截至2021年2月18日（PFS期中分析后约9个月），特瑞普利单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组中位随访时间分别为17.9个月和17.4个月，中位OS仍未成熟，不过已观察到特瑞普利单抗联合治疗组有总生存的获益趋势，其死亡风险降低了40%。

特瑞普利单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组1年OS率分别为91.6％和87.1％，预估2年OS率分别为77.8%和63.3%，生存差异逐渐增大。

图 ITT人群OS

抗肿瘤活性方面，特瑞普利单抗联合化疗可显著提高客观缓解率，并获得更为持久的缓解时间

根据BIRC的评估：相比安慰剂联合化疗组的66.4%，特瑞普利单抗联合化疗组的ORR为77.4%，具有显著统计学差异（p=0.0335）；两组的中位DoR分别为10.0个月vs 5.7个月（HR=0.5，p=0.0014），特瑞普利单抗联合化疗组的DoR延长近1倍，获得了更持久的缓解。

根据研究者的评估：特瑞普利单抗联合化疗组中位DoR仍未成熟，安慰剂联合化疗组为5.8个月，HR为0.37（95% CI: 0.24–0.56）。

安全性方面，特瑞普利单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组中≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAE）的发生率相似，分别为89.0％和89.5％，特瑞普利单抗联合化疗组未观察到新的安全性信号。

值得一提的是，JUPITER-02研究是一项在中国、美国两地同时注册的III期临床试验。该研究中纳入的NPC患者均为亚洲人，其病理类型主要是非角化性癌（285/289，99%），此类型是亚洲的主要病理亚型，也是北美最常见的亚型。研究者认为在JUPITER-02研究中观察到的结果可以外推至西方人群，因为不论在中国、东南亚还是西方国家，NPC最主要的病理亚型均为非角化性癌，在NPC的结局、生存获益和指南推荐方面都十分相似。

今年第一季度，君实生物向中国国家药品监督管理局（NMPA）提交了特瑞普利单抗联合化疗用于晚期一线未接受过系统性治疗的复发转移性鼻咽癌适应症上市申请并获得受理。而在海外商业化方面，君实生物也凭借在鼻咽癌治疗领域的成果率先“出海”。2021年3月，基于一项美国食品药品监督管理局（FDA）授予的突破性疗法认定（Breakthrough Therapy Designation），君实生物宣布向FDA滚动提交特瑞普利单抗治疗复发或转移性鼻咽癌的生物制品许可申请（BLA）。近日，FDA基于JUPITER-02研究的临床证据授予特瑞普利单抗第二项突破性疗法认定，君实生物在9月1日宣布已完成向美国FDA滚动提交关于特瑞普利单抗联合吉西他滨/顺铂作为晚期复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗和单药用于复发或转移性鼻咽癌含铂化疗后的二线及以上治疗的BLA。特瑞普利单抗成为首个向美国FDA提交上市申请的国产抗PD-1单抗，也标志着君实生物向着“立足中国、布局全球”的战略目标迈出了重要的一步。

君实生物高级副总裁姚盛博士表示：“JUPITER-02研究为患者带来的切实的疗效改善，多次受到全球权威学术机构的高度认可，让我们备受鼓舞。针对国人未被满足的治疗需求开发新药和新的临床方案，是我们中国学者和本土创新药企的责任。君实生物将继续遵循‘立足中国、布局全球’的战略，为中国高发肿瘤的治疗探索新的方向，为世界临床研究贡献中国创新力量。我们也将积极推进特瑞普利单抗在中国、美国和其他国家的商业化进程，造福更多鼻咽癌患者。”

综上，JUPITER-02研究提示，与单纯GP化疗方案相比，特瑞普利单抗联合GP化疗一线治疗复发或转移性非角化性NPC患者可获得更优的PFS、OS、ORR以及DoR，且治疗方案的安全性可管理。特瑞普利单抗联合GP化疗有望成为RM-NPC患者一线治疗的新的标准方案。

参考文献：

1. Cancer, I.A.F.R., Estimated number of incident cases from 2020 to 2040, nasopharynx, both sexes, all ages. 2020. https://gco.iarc.fr/tomorrow/en/dataviz/isotype?cancers=4&single_unit=5000
2. Chen, Y. P. et al. Nasopharyngeal carcinoma. Lancet. 2019;394:64-80.
3. 中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会. 中华放射肿瘤学杂志. 2018;27(1):7-15.
4. Zhang L, et al. Lancet 388:1883-1892, 2016.
5. Jin Y, et al.  J Cancer Res Clin Oncol. 2012 Oct;138(10):1717-25.

关于特瑞普利单抗注射液（拓益^®）

特瑞普利单抗注射液（拓益^®）作为我国批准上市的首个国产以PD-1为靶点的单抗药物，获得国家科技重大专项项目支持。本品获批的第一个适应症为用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。2020年12月，特瑞普利单抗成功通过国家医保谈判，被纳入新版医保目录。2021年2月，特瑞普利单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗。2021年4月，特瑞普利单抗获得NMPA批准，用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗。此外，特瑞普利单抗还获得了《中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤诊疗指南》、《CSCO头颈部肿瘤诊疗指南》、《CSCO尿路上皮癌诊疗指南》和《CSCO鼻咽癌诊疗指南》推荐。

2021年2月，特瑞普利单抗联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗新适应症上市申请获得NMPA受理。2021年3月，特瑞普利单抗用于晚期黏膜黑色素瘤的一线治疗被国家药监局纳入突破性治疗药物程序。2021年7月，特瑞普利单抗联合含铂化疗一线治疗局部晚期或转移性食管鳞癌的新适应症上市申请获得NMPA受理。在国际化布局方面，特瑞普利单抗在美国食品药品监督管理局（FDA）的第一项上市申请（BLA）已完成提交，特瑞普利单抗也是首个向FDA提交BLA的国产抗PD-1单抗。目前，特瑞普利单抗已在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、软组织肉瘤领域获得FDA授予2项突破性疗法认定、1项快速通道认定和3项孤儿药资格认定。

特瑞普利单抗自2016年初开始临床研发，至今已在全球开展了覆盖超过15个适应症的30多项临床研究，积极探索本品在黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌、肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、胆管癌、乳腺癌、肾癌等适应症的疗效和安全性，与国内外领先创新药企的联合疗法合作也在进行当中，期待让更多中国以及其它国家的患者获得国际先进水平的肿瘤免疫治疗。

关于君实生物

君实生物（688180.SH，1877.HK）成立于2012年12月，是一家以创新为驱动，致力于创新疗法的发现、开发和商业化的生物制药公司。公司具有由44项在研产品组成的丰富的研发管线，覆盖五大治疗领域，包括恶性肿瘤、自身免疫系统疾病、慢性代谢类疾病、神经系统类疾病以及感染性疾病。

凭借蛋白质工程核心平台技术，君实生物身处国际大分子药物研发前沿，获得了首个国产抗PD-1单克隆抗体NMPA上市批准、国产抗PCSK9单克隆抗体NMPA临床申请批准、全球首个治疗肿瘤抗BTLA阻断抗体在中国NMPA和美国FDA的临床申请批准，在中美两地进行I期临床研究。2020年，君实生物还与国内科研机构携手抗疫，共同开发的JS016已作为国内首个抗新冠病毒单克隆中和抗体进入临床试验，目前已在全球超过12个国家和地区获得紧急使用授权，用本土创新为中国和世界疾病预防控制贡献力量。目前君实生物在全球拥有两千五百多名员工，分布在美国旧金山和马里兰，中国上海、苏州、北京和广州。

官方网站：www.junshipharma.com

官方微信：君实生物