Nature：同济医学院于洪军团队解开抗真菌药物重要靶点FKS1

侵袭性真菌感染临床多发于免疫缺陷、器官移植、重症新冠肺炎等高危人群，患者病死率极高，每年造成超过150万人的死亡。这一严重疾病的治疗却面临药物种类极为有限、药物毒副作用大、耐药性菌株不断出现等严峻问题，因此，迫切需要开发多种新型抗真菌药物以应对当前需求。β-1,3-葡聚糖是真菌细胞壁特有的核心多糖成分，其合成途径是开发抗真菌药物的关键靶点，成功的靶向药物包括临床上广泛使用的棘白菌素类一线药物以及近期获批的新药艾瑞芬净（ibrexafungerp）和瑞扎芬净（rezafungin）。然而，长期以来，对真菌细胞壁β-1,3-葡聚糖的合成机制缺乏了解，是领域内面临的瓶颈问题。虽然一些间接证据提示了FKS1是可能的葡聚糖合成酶，但至今仍缺乏二者联系的直接证据。另外，棘白菌素类药物的抗真菌机制是什么？广泛出现的耐药性来源是什么？这一系列与临床紧密联系的关键问题仍不清楚，严重阻碍了该领域新药创制的发展。

针对上述问题，研究团队巧妙设计并筛选到了影响FKS1活性的重要突变，建立了关键的提纯和反应条件，并对体外聚合产物进行多角度分析，首次直接证明了FKS1可以特异性合成真菌细胞壁β-1,3-葡聚糖，并据此建立FKS1活性的非放射性检测体系，有助于建立简易、高效的药物筛选体系，具有非常重要的应用价值。研究人员还鉴定出了FKS1的两个关键功能区域，包括一个近细胞膜的催化反应中心和一个半闭合的聚糖跨膜转运通道，明确了FKS1的催化和转运机制，该机制在多种致病真菌中高度保守，对于广谱抗真菌药物的开发具有非常重要的意义。

为了探索靶向药物的耐药产生机制，研究人员通过生化分析揭示了耐药相关热点区域的空间分布和特点，并证实了这些位点的突变会显著降低FKS1对药物的敏感性，进而产生耐药性，最终解析了临床上最常见的代表性耐药突变体FKS1-S643P的蛋白构象，揭示了耐药性产生的一种独特分子机理，为解决临床耐药问题提供了重要启示。

图为FKS1特异性合成真菌细胞壁β-1,3-葡聚糖的功能和分子机制研究

综上所述，该研究工作突破性解决了抗真菌药物开发领域的关键问题——真菌细胞壁β-1,3-葡聚糖合成的分子机制，揭示了棘白菌素类一线抗真菌药物的耐药产生机理，研究成果不仅有助于应对日益严峻的真菌耐药问题，也会有力推进新型抗真菌药物的开发进程，对于解决侵袭性真菌感染这一重大临床问题至关重要。

图为团队合影

论文第一完成单位为华中科技大学，于洪军教授、张敏副研究员和南方科技大学刘晓天副研究员为本文的共同通讯作者，基础医学院博士生胡鑫霖、杨坪为共同第一作者，硕士生柴长栋、博士生刘佳、孙欢欢、吴亚楠在研究中作出了贡献。该研究工作得到了国家自然科学基金面上项目、青年项目、重大研究计划（培育项目）等项目的资助以及华中科技大学基础医学院、细胞架构研究中心和南方科技大学张明杰院士团队的大力支持。

该论文是基础医学院于洪军、张敏团队在继“抗真菌药物尼克霉素Z抑制真菌细胞壁几丁质合成酶的分子机理”，于2022年12月发表于Cell Discovery之后，基于在糖生物学领域积累的研究基础，聚焦抗真菌药物靶点领域的又一项研究进展。该团队长期从事疾病相关蛋白复合物的机制研究，特别关注真核生物糖基化的分子机制、靶向干预及其在疾病中的应用，相关研究成果在Nature、Cell、Nature Chemical Biology、PNAS、Nature Communications、Cell Reports、Cell Discovery等国际知名期刊发表论文多篇。