BMJ Open：选择性IL- 23抑制剂guselkumab在多中心银屑病高危队列(PAMPA)中预防关节炎的疗效

银屑病关节炎(PSA)是一种与皮肤银屑病相关的免疫介导性炎症性关节炎，影响着美国200万患者。PSA的特点是肌肉骨骼炎症，可以采取各种形式，包括滑膜炎、末端炎、指炎和轴向受累。银屑病患者中多达30%患有炎症性关节炎，从银屑病到PSA的进展率每年高达3%，13%的皮肤病患者比滑膜末端受累的患者平均早5-7年。未经治疗，PSA可导致腐蚀性和变形性疾病，与显著的发病率和残疾有关。

除了皮肤和关节，PSA还与生活质量下降、关节和关节疾病有关。尽管存在这一负担，而且知道诊断和治疗延迟仅6个月就会导致更多的放射学进展和功能恶化，PSA仍未得到充分诊断和治疗。

鉴于IL-23在银屑病发病机制中的作用，我们认为，由IL-23驱动的长期、未解决的皮肤炎症增加了转化为PSA的风险，并且针对这些关键分子之一(即Guselkumab)的干预将显著减少或防止滑膜末端表型的出现。

为了实现这一目标，首先，我们定义了一个单一的目标人群，在这个人群中，临床、人口统计学和肌肉骨骼成像因素的存在具有足够的强度，表明有可能进展为关节炎，这证明了使用系统性药物进行干预是合理的。其次，我们经过深思熟虑地选择了一种具有实用和生物学优势的疗法，包括银屑病的临床适应症、公认的安全性、给药方便以及患者和医生都能接受它。Guselkumab基于其抑制IL-23p19的能力而具有所有这些优势，并被FDA批准用于治疗中重度斑块型银屑病36(我们的患者群体)和活动性PSA。

这项研究的主要目的是确定使用Guselkumab是否可以：

(1)改善专业超声成像所显示的亚临床肌肉骨骼炎症，

(2)降低进展为临床明显的PSA的速度。

与此同时，PAMPA将专注于更好地了解促进银屑病向PSA滑膜末端转变的潜在成像、免疫学和环境特征。为此，将收集一系列独特的生物样本，以帮助揭示与PSA过渡和严重程度进展(或抵抗)相关的机制途径。

图1 PAMPA研究的研究设计。PAMPA，在多中心牛皮癣风险队列研究中预防关节炎；PDU，功率多普勒超声；PSA，牛皮癣关节炎；SOC，标准护理

方法和分析PAMPA研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的干预性预防性试验，比较使用Guselkumab治疗与非生物标准治疗相比病情进展风险增加的银屑病患者的PDU受累和转为PSA的情况。该研究包括筛查期、双盲治疗期(24周)和开放标签随访期(72周)。在基线时，200名受试者将被随机(1：1)接受Guselkumab 100 mg(第1组)或从第24周(第2组)开始改用Guselkumab 100 mg的安慰剂。ARM 3将跟踪150名拒绝生物治疗和随机分组的高危银屑病患者。24周时PDU评分较基线的变化和96周时过渡到PSA的患者比例的差异将被视为共同的终点。

总体而言，预计PAMPA研究参与者将有更高的年进展率，这将允许更少的患者入选，并仍可评估我们的主要结果。此外，根据预先指定的纳入标准，参与者已经有资格使用生物疗法(基于参与中度到重度银屑病)，这将提供明显和显著的好处。

相反，通过预先定义研究人群并将研究结果限制在那些具有先前确定的风险因素的人群中，研究结果可能会阻止我们评估这些特征对PSA进展的影响和/或相对权重超出预先定义的人群。此外，所获得的结果可能仅部分适用于更广泛的银屑病患者群体。我们也承认，在进展评估中，ARM 3不是ARM 1和ARM 2的直接比较者，因为这些参与者选择不接触生物制品，造成了固有的选择偏见。然而，这仍然是唯一可行和合乎道德的比较小组。

PAMPA研究将提供一个首创的、独特的框架，通过该框架，该领域可以更好地了解可能影响和决定PSA进展的临床、遗传、免疫学和环境因素。如果成功，这项研究还将提供一种新的方法来改善PSA的结果。

文献来源：

Haberman RH,  MacFarlane KA,  Catron S,Efficacy of guselkumab, a selective IL-23 inhibitor, in Preventing Arthritis in a Multicentre Psoriasis At-Risk cohort (PAMPA): protocol of a randomised, double-blind, placebo controlled multicentre trial.BMJ Open 2022 Dec 23;12(12)