Nature：甜蜜还是恐惧：记忆是如何被改写的？
2014-09-05 鬼谷藏龙 果壳网
看过《神探夏洛克》的观众们想必会对其中“记忆宫殿”的技能心驰神往，然而一向以毁灭小清新为己任的科学家们却对此又不得不再泼一次冷水——记忆，很多时候也并非如此可靠。去年，《科学》发表了麻省理工学院的神经生物学教授利根川进（Tonegawa Susumu）团队利用光遗传方法给小鼠大脑中植入虚假记忆的研究，而今年，利根川进及其团队又进一步阐释了小鼠记忆是如何被人为改写的，其结果发表在《自然》杂志上。
看过《神探夏洛克》的观众们想必会对其中“记忆宫殿”的技能心驰神往，然而一向以毁灭小清新为己任的科学家们却对此又不得不再泼一次冷水——记忆，很多时候也并非如此可靠。去年，《科学》发表了麻省理工学院的神经生物学教授利根川进（Tonegawa Susumu）团队利用光遗传方法给小鼠大脑中植入虚假记忆的研究，而今年，利根川进及其团队又进一步阐释了小鼠记忆是如何被人为改写的，其结果发表在《自然》杂志上。
“记忆是多元性的。哪怕再简单的记忆，都是由不同的成分组成的，比如相关的环境，时间，事件，以及当时的情绪等等。小鼠虽然不像人那么聪明，但也懂得趋利避害的道理，这是我们定义的，广义的情绪基础。”论文作者，霍华德·休斯医学研究所的刘旭博士向果壳网介绍说，“就像人有七情六欲一样，某个特定记忆也可能触发小鼠正面或负面的情绪，从而驱动不同的行为反应。这种和某个记忆相联系的正面或负面的情绪，我们称之为‘记忆价’（the valence of memory）。”
在之前的研究中，研究者首先建立了一种转基因小鼠，这种小鼠在被饲喂多西环素（Dox）时，体内的光敏感通道不表达，而一旦停止饲喂多西环素，其体内活跃的神经元就会表达光敏感通道蛋白，这个过程称为“标记”。在接收到蓝光脉冲时，被标记了的、带有光敏感通道的神经元就会再度激活。
这次研究将小鼠分为两组，分别标记背侧齿状回（dorsal dentate gyrus, DG）与杏仁核基底外侧复合体（basolateral complex of the amygdale，BLA）中的形成记忆的神经元。“DG以及其所属的海马区，我们认为负责编码记忆的‘事实’部分，比如环境，事物等等；而BLA以及其所属的杏仁核，则侧重于记忆的‘情绪’部分。”刘旭表示，“这两个区域是目前研究学习和记忆最集中的脑区。虽然对于记忆的形成，这两个区域都有举足轻重的作用，但在一个记忆形成过程中，它们却各司其职，不可互相取代。” 这样的实验设计有助于科学家分别了解这两个脑区在记忆形成过程中所发挥的不同作用。
去年，通过标记储存被电击记忆的神经元，并在小鼠处于另一件无害的房间时激活这些神经元，研究者让小鼠将这个房间（中性刺激）与电击（有害刺激）联系了起来，使小鼠对这间无害的房间产生了厌恶——在此过程中，小鼠的记忆价被人为修改了。那么，如果利用同样的方法让小鼠将一种积极或消极记忆与多种刺激联系起来会怎么样呢？这一次，刘旭和同事们更改了实验方案。
以有害刺激为例：在实验前一天，小鼠被停止饲喂多西环素，光敏感通道蛋白得以在体内表达。第一天，实验用的雄性小鼠被安排接受足部电击。遭受飞来横祸的小鼠自然心里怕怕，产生带有恐惧情绪的记忆。研究者当即借助光敏感通道蛋白，对DG区或BLA区中形成这种记忆的神经元进行标记。
实验后，小鼠再次被饲喂多西环素，以免光敏感通道蛋白在之后的实验中被表达。第三天的时候，小鼠会被安排到一间特殊的房间，它们可以通过墙上的标记将房间区分出若干个区域，其中的一个区域会被研究者指定为目标区域。一旦小鼠在测试时间内踏入目标区域，研究者就会利用蓝光脉冲激活被标记的神经元，从而“勾起”小鼠被电击的负面回忆，对其进行“盗梦”——小鼠会产生一个虚假记忆，误以为自己在目标区域遭受过电击。“我们确实改变了这个原有的记忆而赋予了它完全不同的意义。”刘旭说。在虚假记忆的驱使下，实验组的大部分小鼠都对目标区域表现出了厌恶。
头三天两次惊魂不定的小鼠，在第五天终于迎来快乐时光——在第三项实验中，小鼠被安排与几只雌鼠共处一室。不过在这甜蜜的时刻，“不解风情”的研究人员也还是打开了蓝光脉冲，以激活那些被标记的、与恐惧记忆联系起来的神经元，这样，小鼠的记忆价就有可能会再一次被修改。两天后，小鼠会再次进入第三天的那个特殊房间。第五天的时候，小鼠的记忆受到了二次扭曲，当再次进入这个既曾有美人相伴，又在印象中惨遭电击的目标区域，小鼠们会有什么表现？
有趣的是，在第七天的时候，标记DG的小鼠会转而对目标区域产生偏好——原本存储恐惧记忆的神经元写入了快乐的记忆；而标记BLA区神经元以及作为阴性对照的小鼠则依然对目标区域表现出厌恶，这意味着被电击的阴霾并没有因与雌鼠相处而消散。刘旭指出：“在我们的实验中，我们可以改变与DG特定细胞群相联系的情绪，却不能改变与BLA特定细胞群相联系的情绪。这是因为前者本身不编码情绪的正负值，因此可以将同一环境与不同的情绪关联，而后者本身编码情绪的正负值，特定的细胞本身就带有正或负的情绪属性，不容易逆转。”
BLA所在的杏仁核负责产生恐惧或快感等带情绪的记忆，而DG所在的海马则可以将不同的记忆关联起来，从而赋予不同的记忆以不同的价。
为了进一步检测小鼠的记忆是否确实受到了扭曲，在实验的第九天，研究者检测了在没有蓝光脉冲刺激下，小鼠对足部电击所表现出的反应。实验表明，在小鼠又一次遭受足部电击的时候，标记DG的小鼠因恐惧而僵住的时间比第三天时更短，并在没有僵住时表现出更多的嗅探行为——这种行为是小鼠与异性相处的时经常表现出的行为特征。而标记BLA的小鼠则反而僵住得更长。由于小鼠没有受到任何蓝光刺激，引起这些反应的就只有它本身的记忆。这意味着，经过与雌性小鼠相处的实验后，标记DG的小鼠先前遭受足部电击的记忆不但被弱化了，而且与雌性小鼠相处的愉快经历也被写入了这段记忆中。而相对的，标记BLA的小鼠的记忆则没有受到篡改。
这项研究展现了一种新的神经科学研究方法，并揭示了在记忆形成过程中不同脑区之间的功能关系。“小鼠和人类在各种层面都具有巨大的相似性，因此我们可以借助小鼠为模型，进行深度的研究，以此推测人类记忆的机制。”刘旭说。至于下一步的工作，刘旭透露说：“我们可以研究为什么BLA特定细胞只能固定的产生正面或者负面的情绪。另外，我们也在以小鼠模型探索通过激活正面记忆来缓解抑郁症的行为表现等等。”
原始出处：
Redondo RL, Kim J, Arons AL, Ramirez S, Liu X, Tonegawa S.Bidirectional switch of the valence associated with a hippocampal contextual memory engram.Nature. （2014）. doi: 10.1038/nature13725.
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