medRxiv：北京大规模流行病学筛查应该怎么做？哈佛研究给启示

为了控制从新发地开始的疫情，北京正在全市范围内进行大规模的流行病学监测。

官方通报，截至6月28日12时，北京全市累计完成采样829.9万人，已完成检测768.7万人，基本完成“应检尽检”人员的动态清零。

6月28日，北京新增确诊病例量再次回到个位数，但是“假阴性”问题，为日渐明朗的防控局势投下一丝阴影。北京6月25日11例新增确诊病例中，有5例首次核酸检测为阴性。其中，3人核酸检测结果为阴性，但血清抗体检测为阳性，最终被确诊。

检测的“假阳性”、“假阴性”、什么时候出检测报告、是否需要多次检测，成为过去两周里北京市民最关心的事情。

来自科罗拉多大学和哈佛大学的研究人员，同样在关注不同的流行病监测模式的有效性问题。但是他们发现，病毒筛检手段灵敏度的重要性被高估了，检测频率和短时间出结果更加重要。

研究人员通过大量模拟测试发现，在全人群的水平上，每14天进行一次冠状病毒检测，最终的感染总数和没有检测一样，都会快速攀升。但是，出于成本和效率考虑，如果使用不那么灵敏的检测方法，但每周进行检测，结合隔离措施，仍然可以控制疫情的爆发。

这项研究6月22日发表在预印本平台medRxiv，目前尚未经过同行评议。

病毒筛检手段

论文一开始，研究者就开宗明义地指出：由于在感染病毒的各个阶段，甚至无症状感染者都能够传播病毒，强有力的流行病监测对于现阶段在全球范围内控制病毒传播，促进社会的重新开放尤为重要。

其中，病毒筛检手段往往是最为重要的工具。目前，即时定量聚合酶连锁反应（Real-time Quantitative Polymerase Chain Reaction，简称RT-qPCR）是检测新冠病毒最准确有效的黄金标准。然而，qPCR仍然昂贵。而且作为一种基于实验室的检测方法，样品-报告时间通常很长，在 24-48 小时之间。

新的筛检技术的发展有可能显著降低成本，从而扩大检测范围，提高检测频率，并显著减少出结果的时间。但是，这些方法在很大程度上并不符合分析灵敏度的黄金标准，阻碍了它们更广泛的应用。

在进一步的介绍这一研究前，首先需要清楚一个概念——分析灵敏度，也被称为检测限（limit of detection ，简称LOD)，指的是可检测的最低分析物浓度。

RT-qPCR的检测限为103cp/ml，更便宜也更快的检测方法，如RT-LAMP和快速抗原检测的检测限则较高，大约是105cp/ml。

人体感染新型冠状病毒后，会有一段时间的潜伏期，在此期间病毒滴度通常过低而无法被检测到，随后病毒呈指数增长，病毒载量和传染性达到峰值，之后病毒水平下降直到被完全清除。

根据新冠病毒载量的动力学模型，在病毒指数增长期间，103cp/ml 和 105cp/ml 之间的时间窗很短。虽然对SARS-CoV-2 的时间窗尚没有严格的定义，但对于其他呼吸道病毒，例如流感病毒，以及 SARS-CoV-2 在雪貂身上的传播模型来说，这个时间窗口大约是一天。

为了弄清使用不同的病毒检测方法，不同的监测策略对全人群感染水平的影响，研究者使用数学建模的方法，来分析检测手段的灵敏度、检测频率和出报告的时间长短，对流行病监测效果的影响。

流行病学启示

论文的主要作者科罗拉多大学博尔德分校计算机科学系教授 Dan Larremore 在 Twitter 上解释了这项研究的几个主要的发现：首先，检测方法的灵敏性没有我们想象的那么重要。qPCR相比其他检测的灵敏度优势，只体现在12小的时间窗口里。

研究发现：流行病检测的有效性取决于检测频率/论文截图

其次，只有高频率的检测，才能利用这个很短的时间窗口。因此，研究者指出，如果是出于监测流行病的目的，那么不应该排除灵敏度较低的检测方法。

考虑到新冠病毒载量动力学的模式，研究者将病毒的传染性建模为病毒载量的函数，来对流行病的监测效果进行分析。研究者改变检测的频率，从每天检测一次到每14天检测一次。采用类似于 RT-qPCR 和 RT-LAMP/快速抗原测试，检测限为103cp/ml和105cp/ml两种不同的检测手段。同时，研究使用了两种不同的流行病学模型，以确保重要的观察结果独立于特定的模型。

研究发现，检测频率是影响流行病是否得到控制的主要驱动因素，使用更灵敏的检测方法只能提供很小的改善。

同时，模拟结果表明，在没有监测或两周做一次检测的情况下，病毒的传播都得不到控制。而每周一次检测，无论检测限是103cp/ml还是105cp/ml，配合积极病例隔离，都能有效的控制病毒的传播。

流行病监测中还有一个重要影响因素，从收集检测样本到报告检测结果的时间。研究者通过建模发现，报告的延误将大大影响病毒传播的控制效果。这一结论再一次强调，快速报告检测结果在任何流行病监测中都是至关重要的。

总而言之，有效的流行病监测，主要取决于检测的频率和报告结果的速度，而提高检测的敏感性仅能略微提高监测的效率。

当然，研究者提醒，用于临床诊断的检测手段不同于流行病筛查，灵敏性对于临床诊断依然非常重要。研究者也指出了这项研究的局限性：所有的数据和模型都建立目前对新冠病毒动力学和传染性的理解上。而“这里有很多未解的谜团，持续的研究将是很有价值的”。

最后，研究者建议，食品药品管理局、政府和其他机构应该鼓励开发和使用具有替代性的、更快、成本更低的检测方法，即使它们的灵敏度较低。“如果现在的新冠检测点，能够更快的出结果，或者能够提高检测频率，我们的研究结果表明，这将具有很高的流行病学价值。”

原始出处：

Daniel B Larremore, Bryan Wilder, Evan Lester, et.al. Test sensitivity is secondary to frequency and turnaround time for COVID-19 surveillance. medRxiv June 27, 2020.