Cell：CDK7可能成为三阴性乳腺癌划时代性靶点

CDK7是个跟细胞周期有关的蛋白激酶， THZ1是CDK7共价抑制剂。其实这个分子还有控制转录起始和延伸的作用。作者之前的团队报道过靶向CDK7的肿瘤治疗效应。

这篇文章是一个延续性研究，在三阴性乳腺癌，发现了那么一簇基因，他们的表达受到CDK7的转录调控，CDK7抑制，这些基因也异常敏感。

第一部分：CDK7抑制剂（THZ1），选择性对三阴性乳腺癌发挥抑制作用

第二部分：合成THZ1的类似物THZ2（THZ1体内半衰期短），药效明显

第三部分：排除脱靶效应和家族其他分子的作用

用shRNA介导的基因沉默和CRISPR/Cas9介导的基因编辑，实现CDK7抑制，与化学抑制剂结果一致。

用CRISPR/Cas9技术分别抑制CDKs家族的6个分子：CDK7, 8, 9, 12, 13, 19。以上充分证实CDK7真真是三阴性乳腺癌治疗的好靶点！

第四部分：CDK7下游机制

作者去寻找那些在三阴性乳腺癌特异性高表达、对THZ1处理敏感、有超级增强子的成簇基因。锁定了8个分子。

利用CRISPR/Cas9技术把这8个基因分别敲除验证对三阴性乳腺癌增殖凋亡的关系。

最后发现，现有的EGFR抑制剂对三阴性乳腺癌作用不显著，但用上CDK7抑制剂，肿瘤效果大大提升！

综上，本文介绍了CDK7介导的转录调控，对三阴性乳腺癌特异性的成簇基因，有重要的调节作用。抑制CDK7是这类难治性肿瘤的有效治疗手段。

原始出处：

Yubao Wang, Tinghu Zhang, Nicholas Kwiatkowski, Brian J. Abraham, Tong Ihn Lee, Shaozhen Xie, Haluk Yuzugullu, Thanh Von, Heyuan Li, Ziao Lin, Daniel G. Stover, Elgene Lim, Zhigang C. Wang, J. Dirk Iglehart, Richard A. Young, Nathanael S. Gray, Jean J. Zhao. CDK7-Dependent Transcriptional Addiction in Triple-Negative Breast Cancer. http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2015.08.063 In BriefSummaryFull-Text HTMLPDF

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