Cancer Treat Rev：边界性可切除胰腺癌：挑战与争议
2018-09-16 月下荷花 肿瘤资讯
胰腺癌发病率不断提高，预后很差，多数没有手术机会，但部分边界性可切除者，采用新辅助治疗后手术可改善预后。然而，边界性可切除胰腺癌的治疗缺少共识，致使研究结果很难比较。Sabater教授在Cancer Treat Rev杂志发文，细述了边界性可切除胰腺癌治疗中的挑战、复杂与争议，认为相关内容的共识达成可更好的指导临床实践。
胰腺癌发病率不断提高，预后很差，多数没有手术机会，但部分边界性可切除者，采用新辅助治疗后手术可改善预后。然而，边界性可切除胰腺癌的治疗缺少共识，致使研究结果很难比较。Sabater教授在Cancer Treat Rev杂志发文，细述了边界性可切除胰腺癌治疗中的挑战、复杂与争议，认为相关内容的共识达成可更好的指导临床实践。
边界性可切除胰腺癌发展史
目前，手术仍是胰腺癌（PC）的最佳治疗，只有15-20%的患者有机会接受治愈性手术，能否切除主要依赖是否有远处转移和血管受累程度。既往认为，只有肿瘤未侵犯肠系膜和腹腔大血管时才可手术，侵犯动脉或肠系膜-门脉轴时无法手术。
1980-1990年代，PC治疗有了二个概念上的进展：部分PC患者只要能进行血管切除和重建，即可满足肿瘤完全切除的标准；术前化疗或放疗可使PC降期。至此首次提出边界性可切除PC。
2001年Mehta VK在评估术前放化疗（ChRT）对PC降期和手术切缘影响时，首次提出根据CT定义的边界性可切除胰腺癌（BRPC），即SMA、SMV和PV血管周围脂肪间隙消失超过180° 且长度超过1cm。2004年NCCN将此纳入指南，2005年起MD Anderson有多篇文章阐述BRPC定义及治疗。虽然BRPC定义不断完善中，但距统一共识仍有差距。
术前影像对定义BRPC非常关键
PC的治疗目标是R0切除，但BRPC切缘阳性风险很高，尤其肠系膜上动脉区域，而且BRPC隐匿性远处转移风险也很高。不同BRPC定义存在差别，有些定义单纯根据影像的血管解剖特征，有些还包括可疑转移灶、身体状态、PS评分或合并症。
MDCT配合口服和静脉造影剂、亚毫米层厚、按照胰腺增强扫描要求获取各时相图像，这些对评估PC局部解剖、血管可切除性和是否存在转移性疾病非常重要。根据CT结果，分为可切除、边界可切除或局部进展期，但不同定义中动脉和静脉的侵犯程度不同。MD Anderson和NCCN的血管侵犯定义最常用，二者区分边界性和不可切除性的标准相同，即累及肠系膜上动脉（SMA）（＜或＞180°），不同在于肿瘤累及肠系膜上静脉-门脉（SMV-PVax）时，MD Anderson定义是虽有血栓堵塞但可血管重建时为边界性可切除，NCCN定义是静脉轮廓不规则、肿瘤接触面＞180°、虽有血栓但可重建，均为边界性可切除。
有些BRPC定义在CT基础上纳入了肿瘤生物学、患者病理生理学状态等因素，如MD Anderson定义中纳入了可疑转移和可逆性PS较差；IAP定义中纳入了解剖、生物学和身体状态标准，分为BR-A（解剖标准）、BR-B（生物学标准）、BR-C（身体状态标准）或组合为BR-AB、BR-AC、BR-BC、BR-ABC。目前NCCN定义应用最广泛。
MRI对评估PC可疑肝转移有一定作用，PET/CT评估BRPC的数据缺乏，不常规推荐。
术前诊疗
组织活检
怀疑BRPC拟行新辅助治疗（NAT）者需病理诊断证实，优选取材方法为超声内镜（EUS）引导细针穿刺（FNA）。EUS-FNA敏感性、特异性和诊精准性虽优于CT引导经皮活检和内窥镜逆行胰管造影（ERCP）刷检，但敏感性和阴性预测值仍不理想，恶性误诊为良性的发生率13%，所以高度可疑恶性肿瘤时，首次EUS-FNA阴性，建议复检3次提高敏感度，反复活检仍不能证实恶性者转诊上级医院，重新阅片，换用其它活检方法，如胆管镜检查和手术活检。有黄疸者，获取组织标本应在胆道支架前，以免影响活检。
胆管引流
黄疸对凝血、免疫系统和心肾功能均有不良影响，但现有证据不支持所有可切除的远端胆管恶性堵塞者常规术前胆管引流（PBD），PBD适用于拟行NAT者，因术前治疗需3-6个月，肝功正常是基本条件，而且黄疸会削弱免疫系统、增加胆管炎风险。
内镜下PBD虽是最常用方法，但也可发生并发症，导致肿瘤根治性治疗延期。现无前瞻性研究比较内镜和经皮PBD的安全性和有效性，但meta分析显示经皮PBD可减少术后并发症。每个医学中心可根据经验选择PBD方法。
为维持胆管通畅，自膨式金属支架（SEMS）优于塑料支架，可更长时间缓解堵塞、减少重复支架可能，但金属支架较昂贵，不能移除，操作不如塑料支架容易。有研究比较裸、半裸和全覆盖SEMS的再堵塞时间、飘移率和重复支架率，结果不一致，因此不同类型SEMS的选择应个体化。
2001年首次施行EUS引导胆管引流（BD），多个小组证实传统内镜PBD不成功时，EUS-BD可有效实施，目前正在前瞻性研究该方法的安全性和有效性。
营养
胰腺恶性肿瘤患者营养不良风险很高，原因包括胰腺外分泌不足（PEI）、胃流出道梗阻、黄疸和恶病质。＞80% PC患者诊断时有体重减轻，1/3体重减轻＞10%。营养不良和恶病质对术后并发症和长期生存影响的研究结果并不一致，源于缺少恶病质、PEI和营养不良的标准化定义、诊断检查和评分。这进一步影响了共识指南的达成，导致胰腺癌相关营养不良的诊断与治疗均不充分。
高强度的NAT对患者营养状态有不良影响，因此NAT前应对营养状态评估，体重、BMI、饮食与实验室指标改变都可能与营养不良有关，需尽早评估并饮食（多是高热量、高蛋白）治疗。＞40%胰头恶性肿瘤诊断时有PEI，大便弹性蛋白酶诊断PEI特异性高，但敏感性低，临床怀疑PEI时应给予胰酶替代治疗。胃流出道受阻影响热量摄入，应予肠道饲喂管或全胃肠外营养。
多学科诊疗
BRPC的诊疗漫长而复杂，期间需多次有创操作，只有多学科合作才能获得最佳结果。BRPC治疗中至少需要肿瘤内科医师、肿瘤外科医师、胃肠道医师和影像学医师的合作，营养学医师、介入科医师和内镜医师对治疗也具有重要作用。多学科合作才有可能真正实现个体化治疗。
新辅助治疗的作用
目前缺少III期NAT治疗BRPC的研究，各医学中心采纳不同的NAT。NAT的作用包括肿瘤降期利于R0切除，治疗微转移灶，增加患者治疗依从性，较术后毒性减少，鉴别手术不受益的患者。
早期化疗（ChT）药物，如吉西他滨或5-氟脲嘧啶，用作NAT时，与单独手术相比并不延长总生存（OS），但新辅助放化疗（ChRT）可使BRPC降期和R0切除率增加。现代ChT方案FOLFORINOX和纳米紫杉醇+吉西他滨诱导化疗也能增加BRPC的降期作用和R0切除率。
诱导化疗有反应但仍有不完全切除可能时应考虑加入RT，术前RT较术后RT具有如下优势：减少邻近正常组织毒性、改善治疗依从性、降期利于R0切除。因此推荐序贯ChRT。有中心采用新辅助立体定向放疗（SBRT），具有剂量高、精确性高、用时短、毒性小优点。研究显示，SBRT用于新辅助ChT后时，R0切除率很高。
BRPC术前治疗推荐如下：FOLFIRINOX或纳米紫杉醇+吉西他滨是NAT的较好选择；部分患者可考虑ChRT或SBRT；有可能均应参加临床研究；治疗有反应者应积极手术治疗。
重新分期的问题
初始分期和NAT后重新分期对治疗选择非常重要，但目前缺少术前治疗反应评估标准。影像学检查重新分期对手术计划非常重要，尤其有血管重建可能时，然而PC基质质密、纤维化明显，影像学鉴别疾病变化很困难。多数研究认为，单纯影像学结果与手术和病理结果的关联性很差，不应将其作为R0切除的预测手段。这是因为现代影像学检查不能区分纤维化或活的癌细胞，而这是判断可否切除的基础。
目前缺少根据影像结果判断治疗反应的标准，有专家推荐，即使NAT后CT未显示BRPC有缩小表现，仍应手术治疗； 另有专家推荐切除手术前，应在受累血管结构周围连续活检，阳性时不手术，因R1/R2切除的OS很差；有研究者建议，重新分期时应结合临床和生物学参数，NAT后肿瘤标志物Ca19.9下降有助于更好的选择患者。
手术困难：血管切除与重建
静脉切除
胰头和钩突紧邻系膜血管，因此PC累及血管很常见，不论BRPC一线接受NAT还是手术，大部分患者都有SMV-PVax受累，此时如要R0切除，需行血管切除与重建。研究显示，虽血管切除者的OS较差，但好于姑息性手术或ChRT者，因此支持必要时应行SMV-PVax切除和重建。这意味着手术更复杂，更高的并发症和死亡率，应在有经验中心进行以降低风险，提高R0切除率、降低并发症和死亡率。
肿瘤与血管系膜间的关系应慎重对待，高达50%肿瘤术前或术中认为存在血管侵犯，但组织学检查只是炎症性粘附，部分病例术中鉴别血管-肿瘤炎症性粘附还是真正肿瘤侵犯，几乎不可能。粘附通常很牢固，切除困难，因此切缘阳性风险增加，尽管术中操作很仔细，但切除仍可能导致严重血管损伤，因此肿瘤与血管粘附严重切除困难时，需权衡是进行耗时长且有较高R1切除风险的手术，还是行血管切除和重建。
肿瘤和系膜血管关系的分类很多，根据门脉-肠系膜上静脉融合是否受累分为三类：融合上的门脉、门脉/肠系膜上静脉和融合，融合下的肠系膜上静脉。轴状面上血管图像有5种模式（图1）。
图1.血管肿瘤轴状接触面和肠系膜上静脉-门脉轴冠状面的不规则改变。I:肿瘤接触面＜180°；II：肿瘤接触面＜180°，过渡平滑；III: 肿瘤接触面＜180°，单侧狭窄；IV: 肿瘤接触面＞180°，双侧狭窄；V: 肿瘤接触面＞180°，双侧狭窄与血管并行。I型可切除，II-IV型边界可切除，V型不可切除。
ISGPS提出4分类法描述血管切除类型：类型1，部分血管切除并直接缝合（图2A）；类型2，部分血管切除，缺口＞环周50%时采用补片缝合（图2A）；类型3，节段性切除后吻合（图2B）；类型4，节段性切除，通过植入物与各断端吻合（图2B）。最常切除的静脉是门脉，然后是肠系膜静脉和SMV-PVax融合，ISGPS1型和3型切除最常用。常用植入物包括患者颈静脉、左肾静脉、大隐静脉、股静脉和聚四氟乙烯（PTFE）植入物（图2B）。尚无最佳血管重建共识，但人工植入物增加术后门脉血栓风险，因此直接缝合、补片缝合和静脉植入优选。
脾静脉治疗变化较大，可结扎或保留并重新植入。门脉血栓发生率1.72%-4.4%，死亡率高达40%，无明确证据支持门脉切除术后使用抗凝剂，研究显示对门脉血栓发生率、并发症和死亡率无作用。
图2. 2A ：肠系膜上静脉-门脉轴部分切除，若＜50%血管环周，切除后缝合；＞50%血管环周时切除，采用补片或横向折叠缝合。2B：肠系膜上静脉-门脉轴完全切除重建，根据肿瘤部位和静脉融合侵犯程度有不同的重建模式：断端直接缝合或植入物后缝合。
动脉切除
鉴于较高的术后并发症和死亡率，生存是否优于姑息治疗亦不明确，因此胰腺联合动脉切除（AR），如SMA、腹腔动脉（CA）或肝动脉（HA），并非标准治疗，不常规进行，但AR可用于临床研究。
Meta分析显示，胰腺切除联合SMA切除重建，并发症发生率39%-91%，死亡率20%，中位生存11个月，因此不支持肿瘤性SMA切除。CA的肿瘤性切除应单独分析，尤其体尾PC累及CA时，可整体切除胰腺体尾、脾和CA，无需血管重建（图3）。因侧支循环丰富， CA切除也能保证肝胃血供，只要肿瘤不累及胃十二指肠动脉远端的肝动脉。
图3.肿瘤位于胰腺体部，侵犯CA和肝总动脉，切除后肝脏动脉血流通过胰腺十二指肠弓维持。
推荐术前肝总动脉栓塞减少缺血并发症。胰腺肿瘤术中AR的作用争议很大，但在大型专业中心仍有进行，但需选择患者且需NAT。
病理评估
BRPC术后组织学评估对预后和治疗均很重要，目前缺少病理检查、肿瘤治疗反应和退缩分级共识。手术切除的胰腺癌标本非常复杂，包括多个脏器和血管，固定后正常结构扭曲，因此处理标本时应先定位并用墨水染出切缘。如有切除血管，血管壁或其远近末端应单独检查，然后根据Verbeke推荐纵向切片。大体检查时区分萎缩胰腺和治疗后残留肿瘤非常困难，为避免遗漏，推荐多取材检查。此外胰腺癌纤维化明显、基质丰富，区分边界也非常困难。
目前多认为NAT降低标本的淋巴结数量， Verbeke认为是治疗后淋巴结较小，很难发现所致。尽管如此，仍应尽量发现更多淋巴结并评估其与环周切缘的关系。病理报告中必需评估是否有切缘累及，BRPC肿瘤细胞累及切缘的几率明显高于其它实体瘤，治疗反应呈节段性，NAT后切缘的评估也缺少共识。门脉累及深度与预后明显相关，因此应仔细评估血管侵犯程度。纤维化和坏死是评估治疗反应的常用形态学参数，但在PC的应用存有争议，因PC本身纤维化明显，而坏死并不常见，未治疗标本中也可见到。
尽管存在诸多困难， 但ChT的反应程度具有重要预后作用，因此提出多种组织病理学分级。一项研究中采用CAP和Evans分级系统对残留肿瘤评估，223例患者NAT后，只有6%获完全病理学缓解，16.1%小量肿瘤残留，上述组织病理学反应直接改善OS。因很少患者获完全缓解，因此应寻找与更好病理学反应相关的临床特征，从而鉴别可获益NAT治疗的患者。
Cloyd JM研究显示，明显病理学反应与年龄较小、较低癌抗原水平（＜200 U/ml）、吉西他滨作为放疗增敏剂有关。Sun Mi Lee研究显示CAP三分法中，HTRG 0和HTRG 1（无活的或＜5%活的残留肿瘤）与较少淋巴转移、复发率和更长生存相关。Meta分析发现，NAT可降低肿瘤大小和N分期、更高R0切除率、较少神经周围侵犯和淋巴血管侵犯、较少G3肿瘤。
NAT可以改善生存吗？
NAT后BRPC OS改善的二个关键因素：术前Ca19.9减少或正常、良好的组织学退缩。研究显示，NAT后LAPC若可完全切除，生存率与可一线切除的局限性肿瘤相似；初始可切除肿瘤NAT后切除，中位生存23.3个月，初始不可切除肿瘤NAT后切除，中位生存20.5个月，未切除者只有9.5个月。BRPC研究中， 78%-89%患者可完成NAT，41%-46%可切除，完成所有治疗者的中位生存23.3-40个月，未手术者13-15.5个月。所有结果都显示NAT很重要，可促进治愈性切除，改善预后。
不可逆电穿孔改善局部控制
不可逆电穿孔可用于部分不适合手术的局部进展期胰腺肿瘤，电穿孔产生电脉冲损害细胞膜、诱导凋亡，但细胞外基质不受损，血管和胆管结构也不受损。因此该技术成为很有吸引力、用于局部进展期、累及邻近血管和胆总管的胰腺肿瘤的安全方法。
有报道认为不可逆电穿孔对BRPC局部控制有益，与手术联合增加切缘阴性可能，但也可导致严重并发症，如胰腺炎、上消化道出血、血栓或肝衰。根据现有文献，该技术对紧邻血管结构的胰腺肿瘤是一种治疗选择，但需前瞻性研究证实。
共识的迫切性
胰腺癌预后很差，大部分不适合手术，主要源于局部进展期或转移播散。然而通过影像学技术可筛选出BRPC患者，NAT可使其获得更好结果，但需要多学科合作、手术专家和完整的规划才可能获得成功。共识的缺少导致研究结果难以比较或重复，为了更好的解决BRPC治疗面临的问题，迫切需要标准化国际共识指导实践。
原始出处：
Sabater L, Muñoz E, Roselló S, et al. Borderline resectable pancreatic cancer. Challenges and controversies. Cancer Treat Rev. 2018 Jul;68:124-135.
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