新冠肺炎（NCP）疫情相关医疗制度与法律评析系列之药物与疫苗
2020-02-13 i医 i医
新型冠状病毒肺炎（暂命名：NCP）疫情爆发以来，NCP的患者数目仍然在迅速增长。近日有许多关于NCP的治疗药物和疫苗的研究正在紧锣密鼓进行中，无论是李兰娟院士团队公布的最新研究成果中提及的阿比朵尔和达芦那韦两种药物，或被一哄而抢的双黄连口服液，还是被赋予“人民的希望”的药物瑞德西韦（Remdesivir），这些药物的一点进展都会牵动大众的心弦，反映出民众对清除病毒的殷切期盼。在此过程中，也爆发
新型冠状病毒肺炎（暂命名：NCP）疫情爆发以来，NCP的患者数目仍然在迅速增长。近日有许多关于NCP的治疗药物和疫苗的研究正在紧锣密鼓进行中，无论是李兰娟院士团队公布的最新研究成果中提及的阿比朵尔和达芦那韦两种药物，或被一哄而抢的双黄连口服液，还是被赋予“人民的希望”的药物瑞德西韦（Remdesivir），这些药物的一点进展都会牵动大众的心弦，反映出民众对清除病毒的殷切期盼。
在此过程中，也爆发出很多被热烈讨论的问题，如这些潜在药物何时可以给患者使用？国外的药物专利是否会被强制许可？目前在中国登记用于对抗新冠肺炎病毒的临床试验会面对哪些挑战？现有药物用于治疗新冠肺炎是否存在法律风险？疫苗是否会成为解决病毒的最佳途径？这些问题都需要我们深入思考并加以分析。
康达律所i医法律服务团队基于医疗和法律的双重专业背景，从现有医疗技术和行业规范层面出发，分析和检视新冠肺炎爆发下关于核酸诊断产品、药品、中医药以及开发新药的激励措施等相关制度。本期，我们一起来看一下NCP爆发下有关药品和疫苗的热点话题和法律规定。
1，瑞德西韦（Remdesivir）究竟是什么药？
瑞德西韦（Remdesivir）是美国吉利德（Gilead）公司的在研药物，属于新型核苷类似物抗病毒药物，其本质是一种RNA 聚合酶抑制剂，可以通过抑制病毒核酸合成抗病毒。Remdesivir在前期的细胞和动物实验中均显示出对SARS冠状病毒、MERS冠状病毒有较好的抗病毒活性，国外已开展Remdesivir针对埃博拉冠状病毒感染的临床试验。近日，我国学者报道Remdesivir在细胞水平上对新型冠状病毒（2019-nCoV）也有较好的活性。
虽然美国一位被新型冠状病毒（2019-nCoV）感染的病人使用Remdesivir药物治疗，病情出现了缓解。但这只是案例研究，仅进行了治疗过程追踪，对于具体机制研究并不清楚。需要强调的是，Remdesivir尚未在全球任何地区获得上市许可或批准，该药仍处于试验性阶段，有效性未被证实，在人体应用前仍需严谨的临床试验评价。
根据Clinical Trails.gov 最新数据显示，Remdesivir治疗新型冠状病毒（2019-nCoV）开展了两项Ⅲ期临床实验，均是基于与中国有关部门达成的合作，支持对新型冠状病毒（2019-nCoV）感染者开展，以确定Remdesivir作为冠状病毒潜在治疗手段的安全性和有效性。其中一项研究评估其用于确诊感染新型冠状病毒（2019-nCoV）但未表现出显着临床症状的轻度到中度感染患者的治疗效果，另一项研究则评估Remdesivir用于出现较严重临床症状的确诊病患的疗效。
Remdesivir临床试验由中日友好医院、中国医学科学院药物研究所牵头，研究将在武汉金银潭医院等多家临床一线接诊NCP患者的医院中进行，拟入组761例患者，采用随机、双盲、安慰剂对照方法展开。
2月6日，抗病毒药物Remdesivir临床试验已在武汉金银潭医院启动。
2，药物临床实验是在做什么？
药物临床实验是为了确保药物在人体中的安全性和有效性，在我国，药物临床实验分成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，目前Remdesivir开展的是Ⅲ期临床实验。
《新药审批方法》第12条的规定，新药的临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。
Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。
Ⅱ期临床试验：随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。
Ⅲ期临床试验：扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则，进一步评价有效性、安全性。
Ⅳ期临床试验：新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良应（注意罕见不良应）。
所以，新药从研发、上市到推广应用总共要经历4期临床试验，上市之前必须要通过前3期临床试验。每期临床试验的作用和实际通过率不尽相同，只要3期中任意一期失败，上市之路就会被迫停止。
现实中，不同药物的临床实验结果和通过率有很大差异，新药研发风险极大，可以用平均10年、10%成功率、10亿美元投入来描述新药研发的风险。此次Remdesivir的Ⅲ期临床采用随机、双盲、安慰剂对照方法展开，也是基于吉列德多年的大量投入与积累，同时也面临研发中的不可控风险。
新药研发流程《Biopharmaceutical Research & Development： The Process Behind New Medicines》
3，随机、双盲、安慰剂对照实验是什么意思？
本次抗病毒药物Remdesivir在国内开展的临床实验中，为了保证实验结果的可靠性，采用随机、双盲、安慰剂对照实验。
随机，是指在病人分组时候的随机，实验人员并不知道一个病人到底是在治疗组还是对照组。
安慰剂对照，是指将病人分两组，一组使用新药Remdesivir，另一组则使用安慰剂，观察这两组的差别从而得出结果，这里值得注意的是两组病人唯一的区别只是新药和安慰剂的区别，其他治疗过程完全一致。
双盲，这是指在试验过程中，测验者与被测验者都不知道被测验者所属的组别是实验组还是对照组，只有在所有数据被记录完毕之后（在有些情况下是分析完毕之后），即揭盲后，实验者才能知道那些测验者是哪些组别的。其目的是为了减少偏见和无意识地暗示对实验结果的影响。
4，“老药新用”如何才能合法合规？
2月4日，中国工程院院士、国家卫健委高级别专家组成员李兰娟团队，在武汉公布治疗NCP的最新研究成果。李兰娟院士指出，对多种抗病毒药物筛选之后，通过体外细胞实验，发现抗艾滋病药物克力芝对治疗NCP效果不佳，且有毒副作用，而阿比朵尔和达芦那韦两种药物，能有效抑制新型冠状病毒（2019-nCoV）。
事实上，阿比朵尔和达芦那韦两种药物均是已获批的处方药，在抗病毒治疗领域已经有多年应用经验。
阿比朵尔是前苏联药物化学研究中心研制的非核苷类抗病毒药物，主要治疗A、B型流感病毒等引起的上呼吸道感染，具有广谱抗病毒的特性。之前国内有多家药企的产品被获批上市，2019年，阿比朵尔首次被纳入国家医保目录。
达芦那韦则是一种用于艾滋病预防和治疗的抗逆转录病毒药物，它是一种HIV-1蛋白酶抑制剂，阻止成熟的感染性病毒颗粒的形成。由西安杨森制药有限公司研发，2018年7月23日已在中国正式获批上市。
事实上，对于这两种老药，如果想要用于NCP治疗，仅仅完成体外细胞实验是不够的，必须在临床上进行验证。如上文中指出，药品研发过程中，早期药物研发阶段大量的药物即使具备潜力，在后期临床实验过程中也可能会被筛选掉。
根据上述正常的药物研发流程来看，一个新药需要完成临床前研究（含体外细胞实验和动物实验）和3期临床试验（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期），而阿比朵尔与达芦那韦作为已是国内获批上市药物，安全性有所保障，但是在当前药品急需情况下，用于NCP这一新治疗用途的拓展，也至少需要依法完成Ⅲ期临床试验才能最终得出是否有效的结论。
5，Remdesivir专利被“抢注”？
2月4日，一则发布于病毒所官网的公告《我国学者在抗 2019 新型冠状病毒药物筛选方面取得重要进展》称，中国科学院武汉病毒研究所与军事科学院的研究人员发现瑞德西韦（Remdesivir）在细胞水平上能有效抑制 2019-nCoV 的感染，并于1月21日申报了中国发明专利（抗 2019 新型冠状病毒的用途），并将通过 PCT（专利合作协定）途径进入全球主要国家。这一消息发布后，引起网络热议。
疫情紧迫，这则研究进展本是好消息，但申报专利的操作却吸引了舆论焦点。有人质疑病毒所这个操作是否合法合规，是否符合国际惯例，是否存在专利“抢注”的问题。
（1）什么是药品用途专利？
武汉病毒所在21日申请Remdesivir的用途专利，但是药品用途专利和药品发明专利是不同的。通常情况下，药品都是通过一系列专利的组合进行保护，保护对象涉及化合物结构、制备方法、用途、晶型等。其中，化合物结构是药品的核心专利。武汉病毒所申请的是Remdesivir「抗 2019 新型冠状病毒」的用途。
Remdesivir本来是研发用于抗埃博拉病毒的，那时候世界上还没发现新型冠状病毒（2019-nCov）的存在。也就是说，用Remdesivir抗NCP确实属于药品的新应用，可以申请用途专利。
因此，武汉病毒所进行申请是合理合法的。
（2）该用途专利申请能通过审批吗？
现在的核心问题是Remdesivir抗 新型冠状病毒（2019-nCoV）新用途专利能否被授权通过。
首先，是专利的新颖性问题。原研厂家吉利德在全球范围内将Remdesivir进行了全方位的专利保护，此前已经将Remdesivir的「化合物结构」申请专利（专利申请公开号 CN103052631B），也已经将Remdesivir「用于治疗冠状病毒的用途」申请专利（专利申请公开号 CN108348526A），并提到了冠状病毒科聚合酶被抑制的技术特征。
CN108348526A号专利
在处于实质审查阶段的CN108348526A号专利中，原研厂家吉列德的用途专利已经概括了Remdesivir用于治疗冠状病毒的内容，不过该专利第0515条对专利适用的冠状病毒范围进行限制，而新型冠状病毒（2019-nCov）并未包含在内。
据国家知识产权局发布的《专利审查指南》第22条规定，授予专利权的发明和实用新型，应当具备新颖性、创造性和实用性。新颖性，是指该发明或者实用新型不属于现有技术；也没有任何单位或者个人就同样的发明或者实用新型在申请日以前向国务院专利行政部门提出过申请，并记载在申请日以后公布的专利申请文件或者公告的专利文件中。创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显着的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。实用性，是指该发明或者实用新型能够制造或者使用，并且能够产生积极效果。本法所称现有技术，是指申请日以前在国内外为公众所知的技术。
经过上述分析可知，Remdesivir抗新型冠状病毒（2019-nCov）新用途专利是具备专利要求的新颖性的。
然后，是专利申请数据的问题，专利的新颖性、创造性和实用性，必须有足够的实验数据支持，根据武汉病毒所公布的筛选结果，对Remdesivir用于对抗新冠病毒的研究仅停留在简单的体外试验阶段，实验数据的支撑性较差。在吉列德专利围墙保护下，该专利能够获得授权颇具难度。
当然，这件专利的申请内容没有详细公布，尚不清楚具体的技术特征。如果专利申请的内容是Remdesivir与其他化合物组合，那么专利被授权的可能性更大。
（3）Remdesivir的专利是否会被强制许可？
随着Remdesivir临床试验的推进，如果最终被证明是治疗新型冠状病毒（2019-nCoV）引发疾病的最佳治疗药物，中国将会出现极大的市场需求，届时或将出现专利强制许可的呼声。
据《中华人民共和国专利法》第50条规定，为了公共健康目的，对取得专利权的药品，国务院专利行政部门可以给予制造并将其出口到符合中华人民共和国参加的有关国际条约规定的国家或者地区的强制许可。
《专利法实施细则》第74条第1款规定，请求给予强制许可的，应当向国务院专利行政部门提交强制许可请求书，说明理由并附具有关证明文件。国务院专利行政部门应当将强制许可请求书的副本送交专利权人，专利权人应当在国务院专利行政部门指定的期限内陈述意见；期满未答复的，不影响国务院专利行政部门作出决定。国务院专利行政部门在作出驳回强制许可请求的决定或者给予强制许可的决定前，应当通知请求人和专利权人拟作出的决定及其理由。国务院专利行政部门依照专利法第五十条的规定作出给予强制许可的决定，应当同时符合中国缔结或者参加的有关国际条约关于为了解决公共健康问题而给予强制许可的规定，但中国作出保留的除外。
综上可知，我国从法律层面规定了专利强制许可制度，但是迄今为止尚无发放强制许可的先例，这也说明我国对于对发放强制许可的慎重态度。
此次疫情下如果最终验证认为，其他药物如阿比朵尔和达芦那韦等药物确实没有治疗效果，而Remdesivir是唯一的有效药物，具备无法被替代，那么我国也不是只有强制许可一条路可走，有关部门和吉列德公司可以通过谈判的方式解决，比如达成专利的友好许可协议或者采取治疗费用的优惠政策等。
正如吉利德就Remdesivir专利等事项发表声明指出，现阶段讨论任何强制许可或其他类型许可还为时过早。
6、无特效药的情况下，疫苗会是一种捷径吗？
继2020年1月26日中国疾控中心病毒所宣布启动新型冠状病毒（2019-nCoV）的疫苗研发之后，国内外多家企业和机构也相继宣布开始研发新型冠状病毒（2019-nCov）疫苗。抵抗病毒，防患未然，接种疫苗是最佳方式。但是，依照目前疫苗的研发经验与客观条件，新型冠状病毒（2019-nCov）疫苗快速开发，任重而道远。
为了保障疫苗使用安全，《中华人民共和国疫苗管理法》规定，疫苗的研发、生产、上市都受到严格监管。同药品的研发上市制度类似，疫苗的研发分发现验证、临床前、临床期三个阶段。从技术角度来说，需要经过提取毒株——培养毒株——改造病毒、减毒——动物实验、人体临床试验、生产规范审查这些步骤。一般完整的过程需要耗时5-10年，投入资金几亿元。因此，很难在短期时间内完成一整套标准流程，而且无法避免研发过程伴随的失败风险。
2019年年底，由默沙东公司申报的第一款埃博拉疫苗在美国和欧盟获得批准使用，耗时5年以上。而对于2015年底爆发的寨卡病毒，到现在4年多过去了，推进最快的疫苗还处在临床试验阶段。
疫苗研制具备滞后性特征，这也是这些年来新发突发传染病防控的一个窘境。
7、疫苗是否有加速上市的路径？
从研发技术层面，有各种技术应用于疫苗研发和生产过程，研发速度有望得到提升，但是短期内无法实现快速上市。
从审批监管层面，《中华人民共和国疫苗管理法》对于应对突发重大公共卫生事件的急需疫苗，规定优先审批和附条件批准等程序。
该法第19条规定，对疾病预防、控制急需的疫苗和创新疫苗，国务院药品监督管理部门应当予以优先审评审批。
该法第20条规定，应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或者国务院卫生健康主管部门认定急需的其他疫苗，经评估获益大于风险的，国务院药品监督管理部门可以附条件批准疫苗注册申请。
实际上，即使突发感染性疾病的疫苗可以特殊考虑，按照特殊程序快速用于高危人群，但疫苗本身不太可能立竿见影，一般至少需要3~4个星期才能产生保护作用的免疫反应。在这段时间差里，即便接种了疫苗，碰到感染源仍然存在被感染的风险。
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