Stroke：长期二级预防：短暂性脑缺血发作或卒中后的血压管理

降低血压是长期预防卒中的一种非常有效的策略。尽管来自随机试验的压倒性的明确证据表明，在一级预防中，降压治疗大大降低了卒中的风险，但脑血管事件后降压的问题仍然存在不确定性，卒中复发、冠状动脉事件和血管死亡的风险仍然很大。二级预防环境中的重要问题包括：是否每个人都应该接受治疗，而不考虑他们的卒中后血压；卒中后多长时间应该开始降血压治疗；应该以多大的强度降低血压；哪些药物是最好的；以及应该如何优化和监测长期的血压控制。这篇发表在Stroke上的综述回顾了短暂性脑缺血发作或卒中后血压控制的证据，以解决这些悬而未决的问题，并追踪了最新研究进展，这些进展有望在当前的实践中改善BP的管理。

• 血压下降与卒中复发

来自观察性研究和随机试验的证据表明，在普通人群中，BP与卒中的关系甚至比缺血性心脏病更强，收缩压每降低10毫米汞柱，首次卒中的风险降低约三分之一。与舒张压相比，收缩压对卒中风险的预测更强，尽管这种关联在较年轻的人中更明显，但随着血压的降低，绝对风险的降低在较年长的人中更大，因为卒中的发病率更高，这是老年人单独的收缩期高血压的重要性的基础。在血压对卒中风险的影响方面似乎也存在种族差异，黑人的收缩压高出10毫米汞柱，与白人相比，卒中的风险高出3倍。

尽管在二级预防环境中观察证据更加稀缺，但在最近有短暂性脑缺血发作或卒中病史的人中，血压和卒中风险之间似乎存在持续的关联，低至至少130/80 mm Hg。与一级预防环境相比，研究卒中后血压降低的随机试验也较少，但荟萃分析发现，与安慰剂相比，降压治疗后卒中复发风险降低了20%-30%。虽然有限数量的随机试验比较了强化降压（<130 mm Hg收缩压）与较不积极的治疗，但试验均报告强化治疗组在降低再发卒中风险方面没有显著趋势。对这些试验的荟萃分析形成了建议TIA/卒中后收缩压目标<130 mm Hg的基础，但这些研究有一些局限性，实现较低血压的潜在危害是一个有争议的问题，这两个问题都将在下一节讨论。

卒中的类型和病因也是BP与复发风险关系的重要决定因素。与缺血性卒中相比，血压与自发性脑出血（ICH）风险的相关性更强，并且在脑出血后的急性期显著高于缺血性卒中。因此，降低血压对降低脑出血后复发卒中风险的影响似乎比缺血性卒中后更大。对于缺血性卒中，血压似乎与小血管疾病相关的卒中尤其密切相关。平均而言，小血管疾病相关的卒中/短暂性脑缺血发作的事件前血压显著高于非小血管疾病相关的事件，在大多数TIA病例中也观察到高血压，尽管不确定这是事件的后果还是触发因素，立即引入二级预防治疗，包括TIA后的降压治疗使90天的卒中风险降低80%，尽管大多数早期益处可能源于抗血栓治疗。

这篇综述的重点是脑血管事件后血压的药物治疗，但生活方式的改变是高血压管理和更广泛地预防卒中的一个重要方面。在一项健康专业人员的队列研究中，大约一半的缺血性卒中是由于缺乏对低风险生活方式的坚持。尽管关于生活方式干预与降低血管风险的药物治疗、限制饮食盐或采用饮食方法阻止高血压饮食的有效性的证据有限，但定期体力活动、限制酒精摄入量和减肥都与一定程度的血压下降独立相关，应该在任何药物治疗之外推荐。

• 在短暂性脑缺血发作和卒中后，我们应该以什么为目标？

TIA/卒中后绝大多数患者的目标收缩压应低于130 mm Hg，但严重的颅内动脉粥样硬化性狭窄患者除外，建议采用略宽一些的<140 mm Hg的目标。鉴于只有三分之一的患者在卒中后血压达到130/80 mm Hg，在特定患者组中过度治疗的考虑不应阻止严格控制血压的追求。

• 哪些患者应该开始降压治疗？

临床指南一致建议有高血压病史或血压读数升高的患者在短暂性脑缺血发作/卒中后开始或恢复抗高血压治疗。一些人建议对那些根据测量的血压被归类为正常血压的人开始治疗，这是基于在二级预防中的一些降压试验的结果，其中包括基线血压较低的参与者。特别是，在不考虑基线血压的情况下对患者进行随机分组的进展。报告称，使用培哚普利和吲达帕胺联合治疗125mmHg的患者，再发卒中的风险降低了43%（95%可信区间，30%-45%）。以目标为基础的播客试验和过去血压试验纳入了收缩压低至125mmHg的患者，对所有一级和二级预防降压试验的荟萃分析也支持治疗，而不考虑基线血压以降低血管风险，与进展结果一致。

然而，无论基线血压如何，开始治疗可能不是一个完全合适的解释。可获得的证据。例如，进展中使用的非高血压的定义是临床血压<160/90 mm Hg，一项特殊的分析表明，随着基线血压的降低，干预的有效性降低，在收缩压<140 mm Hg的情况下，几乎没有获益的证据。在平均基线血压仅为144/84 mm Hg的情况下，替米沙坦与2.5年的平均随访期间再次卒中或重大血管事件的风险的降低无关，在一项特殊的分析中，较低的血压（收缩压<120 mm Hg）与卒中复发和血管事件的风险增加相关。

• 卒中后多久应该开始降压治疗？

对于TIA/轻度卒中，几乎没有证据可以指导二级预防抗高血压治疗的开始时间，而降压药的主要二级预防试验平均在急性期后0.5-8个月招募患者。对于TIA，指南建议立即治疗，并且由于启动和坚持二级预防治疗的动机可能更强烈，在病情稳定后但出院前或急性门诊评估后不久开始治疗可能是最佳的。

• 我们应该使用哪些降压药？

大多数卒中指南建议使用RAAS系统作用剂加CCB类或噻嗪类利尿剂进行双重降压治疗，这与普通人群推荐的Firstline BP治疗是一致的（T表1）。在卒中二级预防试验中，研究了五类降压药物：血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、β肾上腺素能拮抗剂、钙通道拮抗剂和利尿剂（T2）。这些试验中的大多数将单一药物与安慰剂进行了比较，排除了不同类别的可靠比较。

进展显示，在随机接受培哚普利和吲哒帕胺联合治疗的受试者中，血压和卒中风险的降低比随机接受培哚普利单独治疗的受试者要大得多，因此在单一治疗组中没有显著的卒中复发减少。因此，基于培哚普利的方案在降低卒中风险方面有效的结论受到了质疑。在MOSHE试验中（卒中后的发病率和死亡率，依普沙坦与尼群地平在二级预防中的比较），尼群地平（一种钙通道拮抗剂）和依普沙坦（一种ARB）的降压作用相似，但使用依普沙坦的复发性脑血管事件的风险降低了25%（95%可信区间，3%-42%）。该试验动力不足，采用开放标签设计，总体风险降低的大部分可归因于TIA风险的降低，对复发缺血性卒中的ARB或事件发生时间分析没有显著好处。

对所有旨在评估比较有效性的二级预防卒中试验进行的网络荟萃分析表明，以利尿剂为基础的方案可能更好。这与较新的观察数据的结果一致，这些数据发现，噻嗪或类似噻嗪的利尿剂显示出比ACE抑制剂更好的降低卒中风险的效果。钙通道拮抗剂尚未在大型随机试验中进行二级卒中预防研究，但在一级预防试验和较小的二级预防试验的荟萃分析中，它们对降低卒中风险的效果似乎与ACE抑制剂相似。

β-肾上腺素能拮抗剂可增加血压变异性，因此，应避免作为治疗卒中后高血压的一线药物，尽管可能强烈建议用于房颤或心力衰竭患者，理论上，噻嗪类利尿剂或钙通道拮抗剂可能比血管紧张素转换酶抑制剂或ARB更可取。

无论最初的治疗选择如何，顽固性高血压都是一个问题，在接受高血压治疗的人中，90%的卒中发生在那些血压控制不充分的人中。除了解决顽固性高血压的其他原因，如不遵守处方治疗和生活方式因素。个性化的抗高血压药物的选择在某些情况下可能是有益的。例如，根据肾素/醛固酮表型，醛固酮拮抗剂，如螺内酯，最适合于低肾素/高醛固酮（原发性醛固酮增多症）的人，ARB用于肾素/高醛固酮升高的人，阿米洛利适用于低肾素/低醛固酮（Liddle综合征）患者。

• 固定小剂量联合治疗有作用吗？

≥2种固定剂量降压药（多药）与他汀类和抗血小板药物一起或不与他汀类药物一起使用，是预防卒中的一种有前途的策略，特别是在高血压负担最高的低收入和中等收入环境中。在普通人群中进行的早期试验表明，多药对血管风险的影响没有定论，但治疗依从性和风险因素控制总体上有所改善，尽管这有时是以更高的不良影响负担为代价的。对3项大型试验的个人参与者数据荟萃分析发现，在5年的随访中，使用多药与常规护理/安慰剂相比，首次卒中的发生率降低了41%（95%可信区间，22%-55%），包括阿司匹林的效果更好。然而，在基线和随访之间，可归因于多药的收缩压降低的幅度不大（4.7[95%可信区间，4.2-5.2]毫米汞柱），远远低于每一次宪法审判的预期。

一项亚治疗剂量联合降压治疗（厄贝沙坦37.5毫克，氨氯地平1.2毫克，吲达帕胺0.625毫克，比索洛尔2.5毫克）的双盲随机试验--QUARTET（四重超低剂量T治疗高血压），在未经治疗或接受最小剂量治疗的高血压患者中，显示出血压控制改善（12周时收缩压降低6.9[95%可信区间，4.9-8.9]毫米汞），与单一治疗对照组（厄贝沙坦150 mg）耐受性相同。然而，没有提供关于血管结果的长期数据。而在二级卒中预防环境中确定有效性与常规护理的更普遍的比较组将是双重疗法，如进展试验中使用的方案，73因为几乎所有二级预防指南都建议这样做（表1）。一项关于降压药（替米沙坦20毫克，氨氯地平2.5毫克，吲达帕胺1.25毫克）与安慰剂对最近脑出血患者（三叉戟，[三叉戟疗法预防复发性脑内疾病事件试验]https://www.clinicaltrials.gov；唯一识别符：NCT02699645）复发卒中风险的效果的试验目前正在招募中。

尽管在早期试验中，固定剂量联合抗高血压治疗前景看好，但多药可以被视为个性化风险降低的对立面，而个性化风险降低是在卒中预防的其他方面寻求的。正如上一节所讨论的，在选定的患者中，不同的药物类别有不同的好处，一刀切的方法可能会危及密集的降压，正如一些试验显示的适度降压所表明的那样。在一天的不同时间灵活地给药也是不可能的，治疗惯性（当血压不受控制时无法加强治疗）是一个理论上的问题。尽管在短暂性脑缺血发作/卒中后使用多多药可能是改善治疗依从性的一个好处，但这可以被更高的不良事件发生率所抵消，即使这些在非一般化的健康试验人群中没有遇到过。许多多药包括血管紧张素转换酶抑制剂和β肾上腺素能拮抗剂，这可能会增加血压变异性，这两种药物分别不适合患有缓激素性咳嗽或先前诊断为哮喘的人，这两种药物分别存在于至少4%的人群中。尽管硫氮类利尿剂对于二级卒中预防非常有效，因此可能会被包括在为这一人群设计的任何多药类药物中。由于它们的副作用，特别是老年患者的电解质紊乱，它们与最高的停药率有关。

• 一天中给药的时间重要吗？

众所周知，血压在普通人群中遵循昼夜节律变化的模式，最高读数在上午10点左右逐渐下降，然后在凌晨再次上升。这种模式的中断，特别是在动态血压监测中没有正常的夜间血压下降曲线（夜间平均血压下降≥平均血压的10%）的情况下，与血管事件的风险增加相关，该风险可能独立于24小时平均血压。

血压的昼夜节律代表了一个有趣的额外治疗目标，理论上可以通过调整降压药物剂量的时间来改变。MAPEC（心血管事件预测监测）研究和Hygia时间疗法试验调查了将降压治疗的摄入量从早上转移到睡觉时间对血管事件风险的影响，但这两项试验（由同一组进行）因其方法和发现而受到许多批评。鉴于此以及治疗导致夜间血压下降的潜在风险，尤其是老年人中，所有抗高血压治疗的常规睡前服药应谨慎考虑，直到正在进行的研究结果出来（上午与晚上比较；网址：https://www.ukcrc.。Org；唯一标识符：UKCRN17071）114被公布。

• 我们应该如何评估BP的控制？

几十年来，临床上使用手动血压计或最近的示波仪测量血压是唯一可用的技术。关于临床血压与血管风险的关联已积累了令人信服的证据，大多数抗高血压治疗试验都使用传统的临床血压测量。然而，临床血压在高血压诊断中可能不准确。临床读数受到过多测量误差和观察者偏差的影响，和单一读数（诊所或家庭）受到随机误差的影响。因此，个别诊所的血压读数可能不能很好地代表人们的潜在血压通常血压即隐匿性高血压，即临床血压在正常范围内，但外出读数高，至少发生在10%至15%的普通人群中，与血管风险增加有关。此外，由于血压测量程序和设置的升压反应导致的误差，导致血压升高，白大衣高血压，可能导致对高血压的过度诊断和低估治疗效果，并且非常普遍。

自动化BP测量设备的出现促使了规避BP评估的一些陷阱的策略的开发。办公室自动血压监测仪通过一次激活记录多个读数，因此可以在临床上无人值守地执行，以减轻一些白大衣效应。Sprint血压测量的基础AOBP似乎比传统的临床血压更能与亚临床血管疾病相关，是加拿大和美国高血压指南中的一线测量方式。自动化技术开发的另一个价值是将其应用于诊室外血压测量，特别是动态血压监测（ABPM）。

动态血压监测通常超过24小时，与临床血压相比有几个优点；它是在真实生活环境中进行的，它独立于观察者，理论上没有白大褂效应，它提供了关于日变化和短期血压变异性的数据，它是目标器官损害和血管事件的更强的预测因子。因此，大多数主要的高血压指南现在支持ABPM来诊断高血压，美国预防服务TAsk Force推荐声明和英国国家临床卓越研究所推荐ABPM作为确认临床高血压诊断的第一线参考标准。然而，ABPM并没有被美国心脏协会认可为诊断高血压的第一线，而是为了确认诊断，且在包括美国在内的许多国家的临床实践中并不常见。此外，ABPM价格昂贵，可能不舒服，而且往往耐受性差，随着时间的推移个体内重复性较差（与临床BP一样差），可能不适合监测长期血压控制，因为一些患者对重复ABPM产生抵触。尽管有这些限制，ABPM在可用的情况下仍可以作为确认白大衣高血压或隐匿性高血压的有用工具。

家庭血压监测（HBPM）是患者首选的ABPM，可用于长期血压监测和评估血压对降压药物变化的反应。血压测量是在几天（或更长时间）进行的，因此也可以获得关于日常和长期血压变异性的临床信息。与ABPM的情况一样，在初级预防环境中，HBPM在预测目标器官损害和血管事件方面优于临床BP，在初级预防环境中已经对其进行了研究。然而，自我记录的HBPM可能会受到不精确的记录，这是因为报告不足/过多以及读数不准确或难以辨认，患者的测量技术不正确，例如袖带的不正确定位、不正确的袖带尺寸和不正确的患者位置。使用具有数字存储或遥测设备的监视器可以避免一些错误，但患者必须接受适当技术的培训，并且只能使用经过验证的设备。一些一级预防指南支持ABPM而不是HBPM来诊断高血压，但没有强有力的经验证据支持这一点，很少有研究比较ABPM和HBPM的相对预后价值。

HBPM的使用越来越受欢迎，因为有证据表明，当与系统抗高血压药物滴定或患者教育等辅助干预措施相结合时，HBPM还可以在一级预防中用于指导治疗和改善长期血压控制（图3）。这有望解决卒中二级预防中治疗不足和长期血压控制不良的问题。然而，在HBPM用于长期血压控制的极少数试验中，包括有卒中病史的参与者，HBPM似乎在降压方面并不有效，无论是否有远程监护和协同干预，这不能用在这些患者随机之前进行更密集的治疗来解释。几项调查HBPM在最近卒中中的效用的研究目前正在进行中（HBPS[最近卒中幸存者高血压家庭血压研究]，https://www.clinicaltrials.gov，唯一识别符：NCT04226157；禁止脑出血；提交[中央观察的家庭血压元素监测以管理初始治疗]173），并可能展示长期不在办公室的血压监测在指导治疗决策和预防卒中复发方面的作用。然而，指南推荐的卒中患者血压目标主要基于以下证据使用临床血压的临床试验，在这一人群中，没有足够的数据将家庭血压与临床血压相关联。

• 控制平均血压就足够了吗？

既往有短暂性脑缺血发作/卒中患者的血压评估因可靠性差而受到阻碍，在不同就诊时的测量结果之间相关性非常弱。

患有脑血管疾病的患者被证明比普通人群有更高的就诊血压变异性，并且就诊血压变异性是未来卒中的一个强有力的预测因子，即使在调整了平均血压后，尤其是在那些有血管风险的高风险人群中。这可能解释了这样的观察结果，即平均收缩压正常但变异性高的患者比那些血压稳定的患者面临更大的风险，而且在老年人抗高血压药物试验中卒中的相对风险降低幅度很大，尽管老年人平均收缩压的预测价值降低。

与此一致的是，降压试验数据表明，即使在平均收缩压下降相同的情况下，药物类别在降低卒中风险方面的效果也持续存在。这可能是由于对血压变异性的不同作用，其中钙通道阻滞剂和非环状利尿剂具有最大的变异性降低效果。重要的是，使用可靠的离室血压测量可以准确地量化短期、中期和长期的血压变异性，并根据需要进行重复。此外，可以通过床边快速评估的搏动血压变异性也独立于平均血压预测卒中复发，与HBPM上的日常血压变异性具有相似的预后价值，并可能像长期血压变异性一样受到降压药物类别的影响。这些发现可能对二级卒中预防具有重要意义。在短暂性脑缺血发作和卒中后使用钙通道拮抗剂和噻嗪/噻嗪类利尿剂可降低收缩压变异性，并有可能通过临床/床边搏动变异性降低，从而成为进一步降低残余风险的潜在额外血压控制目标。

• 如何提高BP的管理和治疗的依从性？

在TIA和卒中后始终如一地坚持二级预防药物和改变生活方式的方案应该会导致高达80%的复发事件的相对风险降低。血压控制是其中的关键组成部分，但尽管指南建议严格的血压目标，但由于解决这些问题的研究有限，它们没有就在现实世界中如何实现这一目标或关于谁应该负责卒中后的血压管理提供建议。在实践中，大约三分之一的强化治疗机会在卒中后高血压患者（治疗惰性）中被错过，和多达三分之一的患者在卒中后的第一年或两年内停止降压治疗。

与患者的依从性相比，治疗惰性可能是导致血压控制不佳的更大因素。造成这种现象的几个因素，如患者的特征，如高龄、合并症和较低的预期寿命，但医生的处方行为仍然是根本的决定因素。卒中后由谁负责管理血压的问题可能会因国家、文化和提供者/诊所的可及性而有所不同，这可能是相关的。医生在BP目标和治疗强化方面的教育和专业知识与减少惰性相关。

结论：卒中后开始或加强降压药物治疗是降低血管事件复发风险的最有效策略之一。然而，在实践中控制BP被证明是一个重大挑战，因为人们担心过度降压、高停用率以及不可靠的BP量化和治疗的长期反应可能带来的危害。幸运的是，几项正在进行的研究将为挥之不去的争议提供见解。回顾现有证据，绝大多数患者应该在短暂性脑缺血发作/卒中后尽快开始联合降压治疗，而不是立即开始联合降压治疗，方案包括一种噻嗪类利尿剂，目标血压至少为130/80mmHg，并进行诊室外血压测量，以直接进行剂量滴定、摄取时间和长期控制。

文献来源： McGurgan IJ, Kelly PJ, Turan TN, Rothwell PM. Long-Term Secondary Prevention: Management of Blood Pressure After a Transient Ischemic Attack or Stroke. Stroke. 2022;53(4):1085-1103. doi:10.1161/STROKEAHA.121.035851