Lancet Haematol：高危MDS和继发性AML的异基因HSCT预处理：G-CSF、地西他滨、BuCy

骨髓增生异常综合征（MDS）是指一组以突变血细胞克隆性扩增为特征的血液系统疾病，可进展为继发性急性髓系白血病（AML）。在一项预后研究中，高危MDS患者的中位总生存期为1.7年，极高危患者的仅有1.0年。高危MDS和继发性AML唯一可能治愈的疗法是异基因造血干细胞移植(HSCT)，移植后高危MDS患者的5年总生存率为39%，极高危MDS患者的5年总生存率为23%。

复发是异基因HSCT后治疗失败的最常见原因，影响复发的因素包括IPSS风险分层、基因组分析、预处理方案、干细胞来源和HSCT最佳时机等。其中预处理方案的选择是主要治疗选择，可以最小化残留白血病负荷以减少疾病复发，多项回顾性研究显示，不同预处理强度的总生存期相似，但尚未确定理想的预处理方案，这一问题亟待解决。

预处理方案与异基因HSCT的疗效直接相关。在近日的《The Lancet Haematology》中，宣丽教授等（通讯作者刘启发教授）报告了他们的多中心、开放标签、3期、随机对照研究的结果，旨在评估两种不同预处理方案HSCT后的复发情况。共纳入202例MDS和继发性AML患者，随机接受粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、地西他滨和白消安-环磷酰胺(n=101)或白消安-环磷酰胺(n=101)预处理方案。中位随访32.4个月，G-CSF、地西他滨和白消安-环磷酰胺组的2年累积复发率为10.9%，白消安-环磷酰胺组为24.8%（风险比为0.39，p=0.011，下图A），且前者的复发减少还转化为2年总生存期（72.3% VS 57.3%，HR=0.61，p=0.039，下图C）和无病生存期（70.3% VS 53.4%，HR=0.58，p=0.016，下图D）的改善。此外两组中方案相关毒性、≥3级不良事件、感染、急性移植物抗宿主病和胃肠道毒性的频率相似。

评论

张曦教授同期发表评论认为，该研究中G-CSF、地西他滨、白消安-环磷酰胺预处理方案取得良好疗效，可能有几个原因。G-CSF可动员并促进髓系白血病细胞进入细胞周期，从而增加原始细胞的易感性，使其在预处理过程中被杀死。地西他滨可诱导表观遗传学沉默的肿瘤抑制基因的再表达，可在体外抑制白血病细胞增殖。G-CSF联合地西他滨可能通过协同促进原始细胞的消除，在临床上优于白消安-环磷酰胺单独治疗，研究也证实异基因HSCT后G-CSF联合地西他滨维持治疗可减少高危AML患者复发。再者，地西他滨可以调节供者干细胞，促进细胞毒CD8⁺ T细胞活化、效应功能和溶细胞潜能，从而改善移植物抗白血病效应。宣丽教授等利用基础实验进一步验证了该预处理方案的时机和浓度的最佳组合，观察到HSCT后6、9、12个月CD3⁺ CD8⁺ T细胞存在增加，从而提高了该组合的疗效。当然由于该预处理方案在第-14天至第-10天使用地西他滨，供者T细胞的移植物抗白血病效应是否与地西他滨的早期使用相关尚需进一步评估。

鉴于患者样本量相对较小，本研究中G-CSF、地西他滨和白消安-环磷酰胺预处理的结果，尤其是关于其可以克服RUNX1和TP53突变不良预后的结果，还需要在大样本研究中进行验证。此外，对于携带与不良预后相关的突变而无法获益于该预处理方案的患者，需要进一步证明在异基因HSCT后选择最佳维持治疗是否可以减少复发。以及需要进行临床-分子预后模型(IPSS-molecular)风险分层的研究，以确定是否可以进一步完善可获益于该预处理方案的患者组。

此外该研究中的非复发死亡率（G-CSF、地西他滨和白消安-环磷酰胺组18.8%，白消安-环磷酰胺组21.8%，HR=0.79，p=0.57，上图B）仍有提高空间，这可能进一步影响患者的长期总生存，需要研究如何降低该患者组的非复发死亡率。例如是否可以考虑降低强度预处理联合G-CSF与地西他滨？降低强度预处理可以降低预处理毒性和非复发死亡率，但其消除残留恶性细胞的能力有限、复发率高，而与G-CSF和地西他滨联合治疗可能利用降低强度预处理的优势，并弥补其缺点，使老年MDS和继发性AML患者获益，从而增加可能适合接受治疗的患者年龄，这也值得进一步研究。

优化异基因HSCT患者的预处理方案是一个渐进的过程。此外III期临床试验正在评估pevonedistat、维奈克拉、magrolimab、sabatolimab联合氮杂胞苷以及基于生物标志物的MDS治疗的疗效，包括IDH抑制剂和维甲酸受体α激动剂联合阿扎胞苷等，而新药与现有预处理方案的新型组合可能大幅提高异基因HSCT的疗效，应在新的临床试验中进行研究。

为了恶补相关知识，小编又学习了近期几篇关于AML异基因HSCT前预处理的文献。

1.《American Journal of Hematology》发表的一项关于AML异基因HSCT前预处理的回顾性研究，预处理方案为氟达拉滨联合全身照射12Gy（FluTBI12Gy）和环磷酰胺联合全身照射12Gy（CyTBI12Gy），分别纳入109例患者。结果发现，对于在CR1或CR2接受allo-HCT治疗的AML患者，环磷酰胺可在全身照射（剂量为12Gy）为基础的方案中用氟达拉滨替代，对疗效无负面影响。FluTBI12Gy可降低2-4级急性GVHD风险，且LFS和OS率也较高。

2.《Bone Marrow Transplantation》这篇报道对比了FluTBI12Gy (n=109)和白消安加氟达拉滨(FB4，n=213) 。两组2年无白血病生存和总生存的率分别为65% vs. 60%(p=0.64) 和70% vs. 72%(p=0.87)，累积复发率为19% vs. 29%(p=0.11)，而非复发死亡率分别为16% vs. 11%(p=0.13)；急性和慢性GVHD发生率同样无统计学差异，两组的无GVHD、无复发生存期 (GRFS) 率均为49%。证实FluTBI12 和 FB4 作为AML 患者 allo-HCT 前的清髓方案疗效和安全性是一致的。

3.《International Journal of Cancer》报道了武汉同济医院的一个地西他滨联合克拉屈滨新预处理方案，旨在降低异基因造血干细胞移植 (allo-HSCT) 后复发风险，纳入高危AML和MDS患者125例，其中35例接受新预处理方案（15例 R/R AML，8例高危AML，12例高危MDS），35例中仅6例患者复发，1年累积复发率为11.7%，1年OS率为85.6%，1年RFS率为73.8%。此外该新方案在allo-HSCT后早期显示出有效的MRD清除。该研究证实以地西他滨和克拉屈滨为基础的联合预处理方案具有较低的复发率和较高的生存率，且GVHD或不良反应的发生率未增加，有可能用于R/R AML、高危 AML 和高危 MDS 的allo-HSCT预处理。

4.《Bone Marrow Transplantation》这篇回顾性研究给予55例老年AML患者（中位51岁）塞替派、白消安和氟达拉滨预处理。2年OS率为73.2%，无白血病生存率为59.5%，复发率为27.7%，非复发死亡率为12.8%。5年OS率为64%，无白血病生存率为53.4%，复发率为31.5%，非复发死亡率为15%。Ⅱ-Ⅳ度 aGVHD 和Ⅲ-Ⅳ度 aGVHD 的第180天累积发生率分别为38.2%和5.5%；2年 cGVHD 率为16.9%，广泛 cGVHD 率为1.9%。2年 GRFS 率为57.6%，5年时为51.8%。

参考文献

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