NEJM:结肠癌个体化辅助化疗新时代——究竟什么才是好的IDEA？
2018-03-29 Jenny 肿瘤资讯
2017年无论是美国临床肿瘤学会年会（ASCO）还是欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO），IDEA研究无疑是结直肠癌领域最热门话题之一。作为结肠癌史上样本量最大、时间跨度最长、多中心合作最多的前瞻性研究，IDEA也带来了前所未有的广泛争议。今天（2018年3月29日）《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表了IDEA研究最终的全部结果，让我们先一睹为快！
2017年无论是美国临床肿瘤学会年会（ASCO）还是欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO），IDEA研究无疑是结直肠癌领域最热门话题之一。作为结肠癌史上样本量最大、时间跨度最长、多中心合作最多的前瞻性研究，IDEA也带来了前所未有的广泛争议。今天（2018年3月29日）《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表了IDEA研究最终的全部结果，让我们先一睹为快！
背景
III期结肠癌术后的辅助化疗标准方案是6个月的氟尿嘧啶（5-FU/LV或卡培他滨）联合奥沙利铂辅助化疗，尽管奥沙利铂的加入为这部分患者带来了生存的获益，同时也增加了治疗费用和毒性反应，尤其是奥沙利铂引起的蓄积性外周神经毒性。仅75-80%的患者能够耐受全部6个月的标准治疗。不少患者的外周神经毒性可能持续到化疗结束后多年，乃至不可逆，严重影响了生活质量。因此在临床有必要探讨缩短III期结肠癌术后辅助化疗疗程及降低化疗相关毒副反应的可能，在保证疗效的前提下缩短化疗疗程，势必将减轻患者的治疗毒性。
方法
IDEA协作组成立于2006年，是由临床医师和统计学家组成的学术性合作组织。IDEA研究是一项前瞻性、非劣效、基于个体病例数据（Individual participant data， IPD）的汇总分析（Pool-analysis），纳入了6项3期随机对照临床试验RCT，包括来自于12个国家的III期结肠癌患者，分别是CALGB/SWOG 80702 (ClinicalTrials.gov注册号：NCT01150045)，IDEA France (EudraCT注册号：2009-010384-16)，SCOT (ClinicalTrials.gov注册号：NCT00749450)，ACHIEVE (UMIN Clinical Trials注册号：UMIN000008543)，TOSCA (OsSC注册号：2007-000354-31)，HORG (ClinicalTrials.gov注册号：NCT01308086)。
每项临床试验主要研究方法均为患者随机分配接受3个月或6个月奥沙利铂为基础的III期结肠癌术后辅助治疗对无病生存期（DFS）的影响。其中一些试验还包括其他内容，例如入组包括II期结肠癌患者，或使用其他辅助治疗药物如塞来昔布或贝伐单抗。本研究中仅报告III期结肠癌中的结果。其中5项试验允许采用FOLFOX 4或改良的FOLFOX 6，或CAPOX方案。美国和加拿大进行的试验仅允许使用FOLFOX 6方案。治疗方案未进行随机，由医师自行选择。
纳入的6项试验将个体病例数据（IPD）提交至独立统计中心Mayo Clinic Rochester。其中3项临床试验（TOSCA， IDEA France， HORG）由于行政管理问题误注册于不符合ICMJE要求的数据库中，后在入组212例患者后纠正了此注册问题。
所有6项RCT的主要研究终点均为DFS，定义为从随机入组开始至首次复发、诊断后第二原发结直肠癌、或任何原因引起的死亡。主要研究终点数据分析集设定为mITT人群（Modified Intent-To-Treat，mITT），其定义为随机并接受任意剂量的治疗，且按照原始随机分组分析。本研究预估6个月组3年DFS为72%，检验水准α设定为单侧0.025，预期需要收集到3390例DFS事件来确保统计推断时的检验效能为90%。由一位独立统计师进行中期分析，采用Lan-DeMets进行O'Brien-Fleming界值检验。预设的亚组分析包括T分期和N分期，以及化疗药物类型（FOLFOX或CAPOX）。
结果
患者入组
从2007年6月到2015年12月，共有13025例III期结肠癌患者参加这6项同时进行的3期RCT，其中12834例符合Modified ITT分析集标准。表1中列出来各个RCT中患者的基线特征。大部分基线特征相似，但试验间有些差异值得注意。T4期患者比例从12.1%（TOSCA）到29.5%（SCOT）之间。N2患者的比例从25.2%（IDEA France）到32.5%（HORG）之间不等。此外更重要的是化疗方案CAPOX和FOLFOX比例差异较大。CALGB / SWOG研究仅采用FOLFOX方案，IDEA France中仅有10%的患者接受CAPOX治疗，但大多数SCOT研究（66.5%）和ACHIEVE研究（75.1%）的患者接受了CAPOX治疗。总体而言约40％的患者接受CAPOX和60％的患者接受FOLFOX。本研究数据截止日期为2017年2月，中位随访时间从CALGB / SWOG的34.9个月到TOSCA的61.7个月。 每项试验个体随访时间间隔略有不同。
表 1 纳入各研究患者基线特征（mITT人群）
治疗依从性
6个月组的治疗依从性（即按照方案接受计划治疗的患者的百分比）低于3个月组。对于氟尿嘧啶和卡培他滨，3个月组的平均输注剂量分别为92.4％和91.2％，而6个月组的输注平均剂量分别为81.6％和78.0％。对于奥沙利铂，3个月组FOLFOX和CAPOX的平均百分比分别为91.4％和89.8％，而6个月组的平均百分比为72.8％和69.3％（P <0.001）。
表 2 不同化疗方案和治疗时长的依从性
主要研究终点
截止到数据库锁库时共计发生了3263例疾病复发或死亡事件，占预期收集事件的96.3％，因此对于非劣效统计推断时检验效能为89%。在中位随访41.8个月时，3个月对比6个月的非劣效终点在mITT人群中未达到（HR=1.07，95%CI=1.00-1.15）。3个月组的3年DFS为74.6％（95％CI=73.5-75.7），而6个月组为75.5％（95％CI=74.4-76.7）。
图 1 辅助化疗3个月 VS 6个月DFS分析
不良事件
不论采用何种化疗方案，短时长辅助治疗组不良事件发生率显着低于长时间辅助化疗组。3个月组2级以上神经毒性（FOLFOX组16.6%，CAPOX组14.2%）显着低于6个月组（FOLFOX组47.7%，CAPOX组44.9%）。此外，治疗时间更短时，腹泻，中性粒细胞减少症，血小板减少症，恶心，粘膜炎，疲劳和手足综合征的发生率也显着降低。
表 3 不同化疗方案中3个月VS.6个月不良事件对比
亚组分析（治疗方案分组）
虽然总体人群中3个月相比6个月未达到非劣效终点，但预设的根据治疗方案进行亚组分析发现一些有临床意义的结果。在接受FOLFOX治疗的患者中，6个月的辅助治疗优于3个月（HR=1.16，95％CI=1.06-1.26，P = 0.001），3年DFS的差异为2.4%（73.6％比76.0％）。然而在接受CAPOX治疗的患者中，3个月与6个月DFS的HR为0.95（95％CI=0.85-1.06），符合预先设定的非劣效界值。CAPOX治疗3个月和6个月的3年DFS分别为75.9％和74.8％。根据治疗分层的交互作用检验具有统计学意义（P = 0.006），多重比较调整后的P值为0.02。接受CAPOX与FOLFOX治疗的患者T4期比例较高（24.3％ VS 18.6％，P <0.001），但在淋巴结的分期、性别或淋巴结数目方面没有显着差异。
亚组分析（T分期、N分期分层）
N1患者（阳性淋巴结≤3个）中3个月组对比6个月组无显着差异（HR=1.07，95%CI=0.97-1.17），N2患者中也无显着差异（HR=1.07，95%CI=0.96-1.19）。对于T4患者来说，3个月组疗效劣于6个月组（HR=1.16，95%CI=1.03-1.31）。在所有T1、T2或T3期患者中，3个月组双侧95％可信区间的上限高于预先设定的非劣效界值（HR=1.04，95％CI 0.96- 1.13）。治疗时长与T分期之间的交互作用检验无统计学意义（P=0.14）。
由于T4或N2癌症患者的预后非常相似，预后差（3年DFS约为60％，其他阶段为80％），在探索性分析中，分析了在低危患者（T1， T2， or T3 and N1，58.7％患者）和高危患者（T4 or N2，41.3％患者）中不同辅助化疗时长对生存的影响。在低危人群中，3个月组不劣于6个月组（HR=1.01，95％CI=0.90-1.12），3年DFS分别为83.1％和83.3％。然而在高危人群中，6个月组的疗效优于3个月组（HR=1.12； 95％CI=1.03-1.23，P = 0.01），尽管3年DFS的绝对差异仅为1.7%（3个月组=62.7％； 95％CI=60.8-64.6；6个月组=64.4％； 95％CI=62.6-66.4）。值得注意的是，治疗时长和不同危险度组之间的交互作用并不显着（P = 0.11）。
亚组分析（治疗方案*危险度）
在低危人群中，CAPOX治疗3个月不劣于6个月，3年DFS为85.0％对比83.1％（HR=0.85； 95％CI=0.71-1.01）。尽管在高危人群中CAPOX治疗3个月组与6个月组相比有利，但可信区间跨越了非劣效界值，可能是由于该组患者的例数较少，3年DFS为64.1％比64.0％（HR=1.02； 95％CI=0.89-1.17）。与危险度分层无关，FOLFOX方案3个月组的疗效差于6个月组。在高危人群中，6个月FOLFOX治疗优于3个月，3年DFS为61.5％对比64.7％（HR=1.20，95％CI=1.07-1.3）。分层结果在各个试验中基本一致。
图 2 不同亚组3个月VS.6个月DFS分析
结论
与6个月辅助治疗相比，在接受3个月的FOLFOX方案或CAPOX方案辅助治疗的III期结肠癌患者中，总体上未达到非劣效研究终点，但在采用CAPOX方案治疗的患者中，尤其是在低危人群中，3个月治疗与6个月治疗同样有效。
原始出处：
Axel Grothey，Alberto F. Sobrero，Anthony F. Shields.et al.Duration of Adjuvant Chemotherapy for Stage III Colon Cancer.N Eng J Med.March 29， 2018.
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