“M”字的研究，一例总蛋白异常引发的疑案
2018-12-25 严湘红 检验医学网
又是一个忙碌的周二，临近中午12点，伴随着日立7180生化仪轰轰的运行声，一上午充实的临床生化检测工作即将结束。看着屏幕上那最后几列待审核报告，我心里小小的舒了一口气，正准备结束工作去享受午餐时光，一例异常结果映入了我眼帘
一、疑云初现
又是一个忙碌的周二，临近中午12点，伴随着日立7180生化仪轰轰的运行声，一上午充实的临床生化检测工作即将结束。看着屏幕上那最后几列待审核报告，我心里小小的舒了一口气，正准备结束工作去享受午餐时光，一例异常结果映入了我眼帘：
总蛋白（TP）：44.90g/L；白蛋白（ALB）：17.40g/L；球蛋白（GLB）：27.50g/L。
起初以为是寻常的血清蛋白降低案例，查看患者历史检测结果才发现事情不简单。
患者两天前的结果：TP：131.40g/L；ALB：22.03g/L；GLB：109.10g/L（见图1）。
短短2天，患者的总蛋白结果怎会下降得如此之快？
图1
二、顺藤摸瓜
确认标本状态无脂血、溶血、黄疸，符合分析前要求，标本唯一标识（条形码）核对无误，当日总蛋白质控图在控。再次复检标本，总蛋白、白蛋白结果仍然降低。那么，是什么原因导致总蛋白如此异常的结果呢？于是享用午餐的心情被刨根问底的劲头替代了。逐项查阅患者既往相关联检测结果：
血常规血色素大大降低（HGB：56g/L），血沉加快（75.0mm/h）（图2）；历次生化检测显示总蛋白结果分别为：126g/L、131g/L，是典型的高蛋白血症（图3、图4）；血清蛋白电泳可见明显的密集深染M蛋白区带（图5）。免疫球蛋白定量IgA：73.3g/L、Kappal轻链：29.4g/L（图6）。由此可见，患者血液中存在IgA/Kappal型M蛋白。
图2
图3 TP：126.5g/L；ALB：22.90g/L；GLB：103.70g/L
图4 TP：131.4g/L；ALB：22.30g/L；GLB：109.10g/L
图5
图6
三、真假“嫌疑人”
男性患者，66岁，血液科住院病人，结合上述检查结果，我推断可能为多发性骨髓瘤患者。经与临床医生沟通，查阅患者病历，佐证了我的推测。多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是属浆细胞恶性增值性疾病，MM常见的症状为“CRAB”即C：高钙血症 (calcium elevated)；R：肾脏损害 (renal failure)；A：贫血 (anemia)；B：溶骨性破坏(bone lesions)。常伴溶骨性骨骼破坏、贫血、肾功能衰竭和骨髓瘤细胞髓外侵润所致的各种损害。骨髓中克隆性浆细胞异常增生，分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），导致相关器官或组织损伤。于是“嫌疑人”——M蛋白进入了我的视线。
查阅M蛋白干扰的相关文献后，基本可判断造成本次总蛋白结果与历史结果存在明显差异的原因为M蛋白干扰所致。“嫌疑人”终于找到了！但新的疑问又摆在了我面前——为什么在此之前总蛋白的结果一直都很稳定，到今天才出现了如此大的波动呢？这时“嫌疑人”也似乎在不停地喊冤。
四、细节中的真相
于是再次回到原点，认真分析患者总蛋白的历史检测结果，一个被我忽略的细节突然呈现——该患者既往的总蛋白结果均是在日立7600生化仪上进行的检测，而本次异常结果是在日立7180生化仪检测结果。于是一个新的考虑浮现在了脑海，这突然的变化是不是由于两检测系统之间的差异而造成的结果不可比。于是回看日立7600上总蛋白反应曲线，曲线正常。再回过头查看日立7180上的反应曲线，果不其然，曲线明显异常（图8），M蛋白对日立7180上总蛋白的检测产生了严重的干扰，将标本用生理盐水2倍稀释再次上机检测，结果61.6g/L，反应曲线也正常了（图9）。乘上稀释倍数的结果与日立7600历史结果可比了。至此终于逮到了这件疑案的“真凶”。
图8 日立7180反应曲线（未稀释前）
图9 日立7180反应曲线（生理盐水2倍稀释后）
五、防患未然
虽然逮住了“真凶”，我仍然疑惑为什么两检测系统之间的检测结果会产生如此大的差异呢？为了避免今后的工作中再次产生此类干扰，我又进行了一系列机外实验（图10），实验中可见M蛋白对总蛋白检测带来的干扰十分明显（图10-4），当患者标本加入总蛋白试剂后，立即发生凝集，肉眼可见絮状沉淀（图10-4）。稀释或搅拌处理后絮状沉淀可消失（图10-5）。与仪器工程师反复探讨，分析可能是由于两检测系统间试剂加入方式存在差异，产生了本例总蛋白检测结果的不可比，于是调整日立7180生化仪总蛋白试剂针搅拌棒的搅拌频次后，再次将患者标本上机进行总蛋白检测，结果虽然与日立7600生化仪检测结果基本可比，但反应曲线仍然存在异常（图11）。此案例也提示我们，当我们遇到M蛋白干扰时，更换检测系统比对检测或用生理盐水稀释处理标本后检测（图10-6）是较好的消除干扰的方式。
图10 1、水（空白对照）；2、双缩脲试剂（试剂对照）；3、双缩脲试剂+正常患者标本；4、双缩脲试剂+患者标本（未搅拌，未稀释）；5、双缩脲试剂+患者标本（搅拌，未稀释）；6、双缩脲试剂+患者标本（不搅拌，2倍稀释）
图10 日立7180反应曲线（调整搅拌频次后）
六、资料汇总，归档结案
临床检验工作中，对于已被确诊为单克隆免疫球蛋白（M蛋白）增多的患者，其相关检验结果应引起我们检验工作者的关注和重视。及时查看反应曲线和相关联项目检测结果能及时发现M蛋白对检测带来的干扰。现已有报道M蛋白可对多个项目的检测产生干扰，如：尿素、肌酐、钠、磷、凝血酶原时间等。M蛋白根据其重链结构不同具有：IgG、IgA、IgM、IgD、IgE五类，根据其轻链结构分为κ和λ型。IgM型占MM的1％左右，易于发生高粘滞综合症。IgG型占MM 的50％左右，具有MM的典型临床表现。IgA约占MM的15～20％，骨髓瘤细胞呈火焰状，易有高钙血症和高胆固醇血症。IgD型、IgE型报道较少。一般浓度比较高的M蛋白在特定的条件下产生沉淀引起浊度升高，干扰比色，引起假性结果。
生化结果产生干扰的原因主要有以下几点：
（1）与试剂发生化学反应，产生不透明的沉淀可对检测方法产生干扰；
（2）增加血浆的胶体并相对减少水相，从而减少水溶性分子的量；
（3）可作为抗原与试剂或分析物结合。我们在报告审核中应当注意观察检测结果和生化反应曲线，判断血清中存在的M蛋白对常规生化检测项目是否存在干扰，使用生理盐水稀释处理是目前解决M蛋白干扰的常用方法。
但是，由于M蛋白的异质性很强，对于M蛋白引起的干扰，目前还没有发现通用的消除方法，当遇到不能解决的干扰时，应当更换检测系统或检测方法进行检测，当M蛋白干扰导致检验结果不正确时，更应及时与临床大夫沟通，协助临床进行正确的诊治，避免不正确的检测结果给临床的诊治带来误导和困扰。
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了解一下，谢谢分享！
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