疼痛机制概述：揭开疼痛的神秘面纱

疼痛，每个人一生都经历过的痛苦感受，通常被认为是身体受到损伤或危险时发出的报警信号。

疼痛感觉令人不快，有时甚至让人无法忍受，但疼痛信号同时又是我们身体中至关重要的防御机制。

理解疼痛的根源和机制，不仅能帮助我们更好地管理和应对疼痛，还能让我们更加深刻认识机体进化中复杂的智慧。

一、疼痛的定义

2020年7月16日，国际疼痛学会(The International Association for the Study of Pain, IASP)重新对"疼痛"(Pain)进行了定义：疼痛是一种与实际或潜在的组织损伤相关的不愉快的感觉和情绪情感体验，或与此相似的经历。并添加了六条附加说明(Notes):

（1)疼痛始终是一种主观体验，同时又不同程度地受到生物学、心理学以及社会环境等多方面因素的影响。

（2)疼痛与伤害性感受不同，纯粹生物学意义上的感觉神经元和神经通路的活动并不代表疼痛。

（3)人们可以通过生活经验和体验学习、感知疼痛并认识疼痛的实际意义。

（4)个体对自身疼痛的主诉应该予以接受并尊重。

（5)疼痛通常是一种适应性和保护性感受，但疼痛同时也可对身体机能、心理健康和社会功能产生不利影响。

（6)语言描述仅仅是表达疼痛的方式之一，语言交流障碍并不代表一个人或动物不存在疼痛感受。

二、疼痛的分类

1. 伤害性（nociceptive, 来自组织损伤），如机械性、化学性、温度性刺激引起的疼痛感觉。

2. 神经性（neuropathic, 来自神经损伤），通常表现为刺痛、烧灼感或电击感。这种疼痛常见于糖尿病性神经病变、带状疱疹后神经痛和中风后疼痛等情况。

3. 可塑性（nociplastic, 来自敏感的神经系统），该类型的疼痛在机制上不同于由持续炎症和组织损伤引起的伤害性疼痛和由神经损伤引起的神经性疼痛。造成这种疼痛的机制尚不完全清楚，但普遍认为中枢神经系统中疼痛和感觉处理的增强以及疼痛调节的改变起着重要作用。

该类型疼痛的特征是：周围和中枢疼痛敏化，对疼痛和非疼痛刺激敏化，常和疲劳、睡眠障碍、认知障碍、抑郁和焦虑、对环境刺激敏感等有关。

三、 疼痛的解剖学机制

产生和感知疼痛的神经系统由3个部分构成，包括传入通路(输入机制)、中枢神经系统(中枢机制)和传出通路(输出机制)。

1. 传入通路—疼痛感受

疼痛的起点是痛觉感受器（nociceptors），这些感受器是专门的感觉神经末梢，能够察觉到组织损伤或潜在损伤。痛觉感受器分布在皮肤、肌肉、关节、内脏和其他组织中，能够感知不同类型的刺激：

• 机械性刺激：如切割、挤压或撕裂。

• 热刺激：如高温或低温。

• 化学性刺激：如炎症介质（前列腺素、组织胺等）或环境中的刺激性化学物质。

当痛觉感受器被激活时，它们会将刺激转换为电信号，并通过外周神经传递至中枢神经系统。

外周神经的分类如下表所示，A类神经纤维有髓鞘，根据纤维直径和传导速度的递减可分为四个亚类(α、β、γ、δ)，Aδ纤维与快痛密切相关，呈高速度传导（2-25m/s），其疼痛定位准确，常呈尖锐样。

C神经纤维与慢性疼痛密切相关，其无髓鞘包裹，呈低速度传导（＜2m/s），疼痛持续时间更长，常是扩散性的并且沉闷（情绪）。

外周神经的分类如下表所示，A类神经纤维有髓鞘，根据纤维直径和传导速度的递减可分为四个亚类(α、β、γ、δ)，Aδ纤维与快痛密切相关，呈高速度传导（2-25m/s），其疼痛定位准确，常呈尖锐样。

C神经纤维与慢性疼痛密切相关，其无髓鞘包裹，呈低速度传导（＜2m/s），疼痛持续时间更长，常是扩散性的并且沉闷（情绪）。

痛觉信号通过外周神经传递至脊髓的背角（dorsal horn）。在这里，痛觉信号通过突触传递至脊髓内的中继神经元。这个过程中，谷氨酸（glutamate）和P物质（substance P）是主要的神经递质，负责将信号从外周传递到中枢。

2.中枢机制

从脊髓背角，疼痛信号进一步通过脊髓丘脑束（spinothalamic tract）传递至丘脑，丘脑是一个重要的中继站，它将信息分配给大脑的不同区域进行处理。大脑皮层负责识别疼痛的强度、位置和性质，而边缘系统则与情绪反应和疼痛感知有关。

在这个过程中，大脑和脊髓中的神经通路也会对疼痛信号进行调制。下行痛觉调制系统（descending pain modulation system）通过释放内啡肽、5-羟色胺和去甲肾上腺素等物质，抑制或增强痛觉信号的传递。

内源性阿片系统（endogenous opioid system）是该调制系统的重要组成部分，通过激活阿片受体减轻疼痛感。

3.痛觉感知

疼痛的传导和感知涉及多个大脑区域的复杂网络。疼痛信号从外周传入脊髓，然后通过脊髓丘脑束传递至大脑的多个区域进行处理。每个区域负责不同的功能，从定位疼痛的部位，到调节情绪和注意力，再到通过下行通路调制疼痛感知。

（1)丘脑（Thalamus）

丘脑是痛觉信号的重要中继站。外周神经传递的疼痛信号到达脊髓后，会通过脊髓丘脑束（spinothalamic tract）上传到丘脑。丘脑将这些信号传递至大脑皮层的多个区域，帮助定位疼痛的来源，并引发身体的反应。

丘脑还与中脑导水管周围灰质（PAG）紧密相关，PAG的活动可以抑制丘脑感受部分的活动，从而调节疼痛感。

（2)体感皮层（Somatosensory Cortex）

体感皮层主要位于大脑的顶叶，负责疼痛的具体定位。疼痛信号到达这里后，大脑能够识别出疼痛的部位、性质和强度。同时，体感皮层也与注意力相关，它的激活使得个体更加关注身体受伤的部位。

（3)杏仁核（Amygdala）

杏仁核在处理与疼痛相关的情绪反应方面起着关键作用，如恐惧、焦虑和疼痛的情感体验。疼痛信号到达杏仁核后，会激活情感记忆，特别是在前扣带回和岛叶的影响下，加深对疼痛的情感反应。

（4)脑干（Brainstem）

脑干，包括延髓头端腹内侧部（RVM），在疼痛信号的调制中发挥重要作用。脑干的RVM区域有疼痛“开启”（ON）和“关闭”（OFF）细胞，这些细胞通过调节脊髓背角神经元的兴奋性来增强或抑制疼痛信号的传递。

（5)前扣带回皮层（Anterior Cingulate Cortex）

前扣带回皮层参与疼痛的情感处理，特别是与疼痛相关的社会和心理方面，例如痛苦、社会支持的感知和痛觉排斥等。它还参与疼痛的共情和疼痛带来的不适感。

（6)前额叶皮层（Prefrontal Cortex）

前额叶皮层在疼痛的高级认知处理方面起着重要作用，包括评估疼痛的意义（例如决定疼痛是否需要紧急处理）和对疼痛的注意力分配。它还参与疼痛的记忆形成和调节情绪反应。

（7)岛叶（Insula）

岛叶与疼痛的情感体验和感觉分辨能力密切相关。疼痛信号到达岛叶后，会影响个体对疼痛强度和性质的主观感知，同时也影响与疼痛相关的情感反应。

（8)延髓和脊髓的调控（Rostral Ventromedial Medulla and Spinal Cord）

延髓头端腹内侧部（RVM）是疼痛调制的核心区域之一，负责向脊髓背角传递调制信号。脊髓内的神经元接收到来自大脑的调制信号后，会调整外周神经传递的疼痛信号的强度，从而影响疼痛的整体感知。

（9)中脑导水管周围灰质（Periaqueductal Gray, PAG）

PAG在疼痛的抑制机制中起重要作用。PAG通过下行通路激活内源性阿片系统，释放内啡肽类物质，从而抑制疼痛信号的传递。这种机制在应对剧烈疼痛或危急情况下非常重要，能够帮助个体在面临严重伤害时减少疼痛感。

参考文献：

[1]Mendell, Lorne M.. Constructing and deconstructing the gate theory of pain. Pain, 2013, 155(2):210-216.

[2]Baron, Ralf., Binder, Andreas., Wasner, Gunnar.. Neuropathic pain: diagnosis, pathophysiological mechanisms, and treatment. The Lancet. Neurology, 2010, 9(8).