Science:两项重磅研究同日上线，溶瘤病毒联合免疫疗法挑战致命乳腺癌和脑胶质瘤，火力全开
2018-01-05 板栗 医麦客
今日，顶级学术期刊《Science Translational Medicine》以封面故事的形式，同时上线了肿瘤免疫疗法领域两项重磅研究成果，并且都是关于免疫检查点抑制剂联合溶瘤病毒治疗侵袭性实体瘤的突破性进展。Cover Story(图片来源Science Translational Medicine)近年来，虽然以免疫检查点抑制剂(PD-1/L1)为代表的免疫疗法)对于癌症治疗已经显示出
今日，顶级学术期刊《Science Translational Medicine》以封面故事的形式，同时上线了肿瘤免疫疗法领域两项重磅研究成果，并且都是关于免疫检查点抑制剂联合溶瘤病毒治疗侵袭性实体瘤的突破性进展。
Cover Story(图片来源Science Translational Medicine)
近年来，虽然以免疫检查点抑制剂(PD-1/L1)为代表的免疫疗法)对于癌症治疗已经显示出很大的希望，但它们并不是人们口中所谓的“抗癌神药”。通常情况下，乳腺癌和脑肿瘤患者是无法从中获益的。
但今日在《Science Translational Medicine》上公开发表的两篇独立论文，由Bourgeois-Daigneault等人领导的一项“绝对惊人的”研究显示，免疫疗法联合溶瘤病毒可以治疗侵袭性乳腺癌。另一项由Samson等人负责的研究同样表明，免疫疗法联合溶瘤病毒可以治疗致命脑瘤。
而且在两种情况下，两项研究的作者都发现：早期给予的溶瘤病毒治疗(在手术切除之前)改变了抗肿瘤免疫应答，并且增强了随后接受免疫检查点抑制剂治疗的效果。尽管这些研究在方法细节和溶瘤病毒诱导的免疫效应方面有所不同，但它们都表明了这些病毒可能增强免疫检查点治疗的潜力，并将其扩展到新的癌症类型。
三阴乳腺癌-治愈率高达90％
图片来源 dailymail.co.uk
三阴乳腺癌(TNBC)占所有乳腺癌病理类型的10%~20%，多发于绝经前女性。是最凶险的一种乳腺癌，侵袭性强，易转移，预后极差，患者确诊后的生存期通常不超过20个月，5年生存率不足15%，治疗选择有限且与严重毒性相关。
不过随着肿瘤免疫疗法的兴起以及其在临床使用上的不断拓展，免疫检查点抑制剂(ICIs)已经被研究人员视为了三阴乳腺癌的一种潜在治疗策略，然而，使用免疫检查点抑制剂(ICIs)进行TNBC治疗的多项临床试验结果证明，只有少数患者获益。也许对于像TNBC这样的难治性癌症来说，相辅相成的治疗策略或是更好的选择。此外，考虑到TNBC的快速进展，当肿瘤负荷很小时，候选治疗方案在疾病的早期可能更有效。
鉴于溶瘤病毒(OVs)能够诱导抗肿瘤免疫，来自加拿大渥太华的研究团队想要利用其使得免疫检查点抑制剂更敏感(ICI-sensitizing)。(研究中选择的溶瘤病毒是在各种小鼠肿瘤模型中有效的Maraba弹状病毒，目前正在I/II期研究NCT02285816和NCT02879760中进行测试)。于是他们在“机会窗(window of opportunity)”手术模型中测试了溶瘤病毒联合免疫检查点抑制剂的治疗方案，证明了在手术切除之前，早期给予的溶瘤病毒治疗可为患者提供长期益处。
Maraba溶瘤病毒治疗在机会窗(window ofopportunity)”手术模型中获得了完全响应(图片来源Science Translational Medicine)
研究显示，该联合疗法(溶瘤病毒+免疫检查点抑制剂)对于罹患三阴乳腺癌的小鼠的治愈率高达90％。
Maraba溶瘤病毒治疗使肿瘤对免疫检查点抑制剂更加敏感(图片来源Science Translational Medicine)
作为主要作者，Marie-Claude Bourgeois-Daigneault博士对这项可能适用于人类的研究结果赞不绝口。她表示：“看到我们可以治愈大部分小鼠的癌症，甚至是在通常对免疫治疗非常抵抗的模型中，这真是太神奇了！”
也就是说，溶瘤病毒(OV)治疗会使难治性TNBC对免疫检查点抑制剂更加敏感，从而防止大部分接受治疗的动物出现再复发。基于此项实验结果，研究人员建议在诊断为TNBC和进行手术切除之间的机会窗(window of opportunity)中，溶瘤病毒(OV)联合免疫检查点抑制剂作为新辅助治疗方案的选择。这样或许会带来更多的潜在治愈，因为患者能否存活取决于疾病发现的多早。
高级别脑胶质瘤-静脉注射溶瘤病毒
图片来源 BBC News
目前，已经有越来越多的证据表明，肿瘤对治疗的反应以及患者的生存期与肿瘤程序性死亡配体1(PD-L1)表达和先前存在的肿瘤浸润性细胞毒性T细胞(CD8 +)相关。而溶瘤病毒(OV)免疫疗法使用野生型或基因修饰的病毒能选择性地杀死肿瘤细胞并促进肿瘤引导的先天性和适应性免疫应答。
在先前的一项III期临床试验中，相比较于皮下注射粒细胞巨噬细胞刺激因子(GM-CSF)，瘤内注射T-VEC在晚期黑色素瘤患者的治疗中表现出更好的结果。基于此，2015年10月，美国FDA批准了安进(Amgen)的首个溶瘤病毒Imlygic (T-VEC)上市，用于治疗黑色素瘤。
但包括优化联合治疗和病毒递送方式的主要挑战依然存在。其中溶瘤病毒(OV)与免疫检查点抑制剂的组合最为值得关注，因为许多溶瘤病毒刺激干扰素(IFN)的分泌(PD-1/PD-L1表达的中间细胞因子)。此外，溶瘤病毒递送至肿瘤可增强T细胞浸润，因此当其与PD-1 / PD-L1抑制剂联合时能够启动肿瘤免疫微环境用于免疫介导的治疗。
然而对于脑肿瘤患者来说，尽管这种肿瘤具有浸润性和/或多灶性，但是关于血脑屏障(BBB)可能抑制溶瘤病毒(OV)递送的担忧，迄今为止仍然采用静脉内给药的研究仍然很少。目前，包括单纯疱疹病毒(HSV)-1716、HSV-G207、腺病毒-dl1520(ONYX-015)和呼肠孤病毒在内的许多溶瘤病毒(OV)都已经通过手术瘤内或腔内注射在胶质瘤患者中进行了试验。这些治疗方案对患者的选择比较谨慎，毕竟是极具有挑战性的神经外科手术，而且还限制重复施用。
今日发表在《Science Translational Medicine》上的另一项重磅研究，则是由英国利兹大学(Universityof Leeds)领导的一项临床试验，该研究团队测试了静脉注射呼肠孤病毒是否可以感染复发性高级别胶质瘤(HGGs)和转移性脑肿瘤，并检查了随后的免疫相关的结果，尤其是肿瘤微环境。(相比较于手术瘤内注射，静脉注射的危险性更小、更方便。)
通过一种基于IFN的机制，溶瘤病毒可以诱导PD-L1表达(图片来源Science Translational Medicine)
研究人员假设使用靶向病毒介导的干扰素(IFN)刺激预处理肿瘤免疫微环境能够上调肿瘤PD-L1的表达并增加细胞毒性T细胞浸润，改善随后的免疫检查点抑制剂治疗的。迄今为止，对于脑肿瘤，几乎所有的研究均使用直接病灶内注射溶瘤病毒(OV)，因为大部分未经测试的认为，静脉内给药不能将病毒递送至治疗部位。
但此项研究结果却表明，在机会窗(Window-of-opportunity)临床试验中，相对于未接受溶瘤病毒注射的患者，静脉注射溶瘤病毒(revirus，呼肠孤病毒)能够感染肿瘤细胞，作为随后手术切除肿瘤标准临床护理的一部分(高级别胶质瘤和脑转移瘤)，都增加细胞毒性T细胞浸润肿瘤。
高级别脑胶质瘤患者(HGG)：免疫组化检查(IHC)切除的脑肿瘤，九个肿瘤中有六个存在呼肠孤病毒衣壳蛋白(图片来源Science Translational Medicine)
到目前为止，英国已经有十名病人接受了这种溶瘤病毒治疗(这种病毒会引起轻微的流感症状)。早期的研究表明，这种病毒可以穿透血脑屏障，有助于提高人体的免疫系统攻击肿瘤的警惕性。
来自伦敦癌症研究所(欧洲最大的癌症研究中心)的Prof Alan Melcher，作为该论文的共同作者，他表示：“我们的免疫系统并不擅长“观察”癌细胞，部分原因是癌细胞看起来像我们身体本身的细胞，部分是因为癌细胞善于伪装，使免疫细胞对其视而不见。但是免疫系统却非常擅长“识别”病毒。在我们的研究中，证明了呼肠孤病毒能够感染大脑中的癌细胞，重要的是，感染了呼肠孤病毒的脑肿瘤更容易暴露在免疫系统中。
现在，利兹大学和其他四个中心的专家计划对更多的脑瘤患者进行呼肠孤病毒治疗。虽然这不是治愈的方法，但科学家们希望它能成为传统疗法的有益补充，如化疗和放疗以及更新的免疫疗法药物。
静脉内注射呼肠病毒联合PD-1抑制剂有效延长了小鼠的生存期(图片来源Science Translational Medicine)
值得一提的是，在进一步的研究中显示，呼肠孤病毒通过IFN介导的机制上调IFN-调节的基因表达，以及肿瘤中的PD-1 / PD-L1。最后，结果表明呼肠孤病毒联合PD-1抑制剂在临床前胶质瘤模型中增强了治疗效果，支持针对原发性和继发性脑肿瘤的免疫联合疗法的发展。
结语-溶瘤病毒成联合疗法新宠
综上所述，对于气势汹汹的肿瘤细胞，单一的治疗方式可能还是量小力微。这两项令人激动的研究展示出了溶瘤病毒和检查点抑制剂免疫疗法联合用药的强大威力。通过使用溶瘤病毒，大大增加了对免疫检查点抑制剂敏感的肿瘤类型和数量。我们希望在不久的将来，这种联合疗法能够造福更多的癌症患者。
在这个各种免疫疗法层出不穷的时代，虽然以PD-1/PD-L1抑制剂以及CAR-T等自体T细胞疗法都取得了突破性进展，但溶瘤病毒凭借其非常好的耐受性以及调节肿瘤微环境的能力，联合免疫疗法必定能够在抗癌大军中占据一席之位！
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