樊嘉：2011年肝癌研究进展

图  乙肝病毒

　　肝细胞癌（简称肝癌）已成为中国第二位的癌症死因，肝癌基础与临床研究的进步是提高患者生存率的关键，本文将简要综述2011年肝癌研究的一些重要进展。

　　筛查及早期诊断

　　肝癌的筛查需面对数量庞大的人群，应考虑检查指标的敏感度、特异性及经济-效益比。美国肝脏病研究学会（AASLD）2011 版指南更新中认为，甲胎蛋白（AFP）　　敏感度及特异性并不高，不推荐用于肝癌的筛查，但针对美国1480例丙肝患者的研究发现，利用AFP结合超声的筛查可及时发现肝癌并降低患者死亡率，关键在于筛查时间的间隔。结合既往我国的研究结果，在没有出现更好的肝癌血液筛查指标之前，AFP 结合超声检查是较好的肝癌筛查手段，并能降低肝癌死亡率。

　　同样，肝癌的早期诊断和鉴别诊断也一直缺乏有效的血清标志物，AFP 对早期肝癌的诊断价值一般，其他血清标志物虽多但并不让人满意。笔者最近发现血浆microRNA可以早期诊断乙肝相关的肝癌，该研究共纳入934名患者（包括慢性乙肝、肝硬化和乙肝相关肝癌）或健康对照的血浆样本，经过发现（Discovery）、检测（Training）和验证（Validation）3个阶段的数据挖掘，从723 个microRNA 中筛选出7 个构建数学模型。基于该模型，在对肝癌与健康对照、慢性乙肝或肝硬化患者进行鉴别诊断时，受试者工作特征曲线（ROC）的曲线下面积分别为0.941、 0.842 或0.884。将巴塞罗那分期（BCLC）不同的肝癌与非肝癌患者作鉴别诊断时，0期、A期、B期和C 期的ROC 曲线下面积分别为 0.888、0.888、0.901 和0.881。对于AFP 阴性的人群，该microRNA模型也可以很好地区分肝癌和非肝癌，ROC 曲线下面积达到0.879。该发现有望经临床大样本验证及推广。

　　危险因素及乙肝患者肝癌风险评估

　　目前已知性别、年龄、肝癌家族史、饮酒习惯、血清丙氨酸转氨酶（ALT），乙型肝炎病毒（HBV）感染状态[乙型肝炎e 抗原（HBeAg）、HBV DNA水平和HBV的基因型]等为罹患肝癌的危险因素，但乙肝患者罹患肝癌的风险究竟如何，尚无大样本的分析数据。

　　2011年，REVEAL研究利用大样本、不同地区（中国台湾、香港和韩国）及不同研究人群（社区和医院）建立了肝癌的风险评分，包括以下因素：性别（男性2 分）、年龄（35~39岁为1分，之后每增加5岁再增加1分）、ALT（15~44 U/L 为1 分、≥45 U/L 为2分）、 HBeAg（阳性为2 分）、HBV DNA 拷贝数（log 值4~5 为3 分、5~6 为5 分、≥6 为4　　分）。该风险评分为上述五项指标的总和，满分17分，继而可推测患者3年、5年和10年罹患肝癌的风险。

　　在肝癌的各项危险因素中，代谢综合征逐渐受到重视。美国一项研究分析显示，肝癌患者比无癌患者更可能有代谢综合征病史，37.1%的肝癌患者、 29.7%的肝内胆管细胞癌患者有代谢综合征，而无癌成人中只有17.1%合并代谢综合征，这提示代谢综合征是重要的肝癌危险因素。代谢与肿瘤（包括肝癌）也正成为基础研究的热门话题。

　　肝移植专家共识

　　肝癌是肝移植众多适应证中非常特殊的疾病，移植后肿瘤的复发、转移会严重影响受者生存及移植器官的合理使用。鉴于肝癌肝移植领域存在的争议问题，2011年，在瑞士苏黎世召开的专家共识会共达成37项建议，涵盖肝癌肝移植受体的评估、伴或不伴肝硬化肝癌患者的肝移植适应证、降期治疗的评估、等待期间的治疗、活体肝移植的价值及移植后的处理等诸多问题，这在一定程度上有利于肝癌肝移植的健康发展。

　　这次共识达成的37项建议指出，由于器官短缺，所以肝移植除考虑单例患者的受益情况外，还需考虑所有潜在受体的利益，包括对等待移植人群的影响；尤其强调肝癌肝移植后预期5年生存率应与非肝癌患者类似；“米兰（Milan）标准”是其他扩展标准的基石，但Milan标准基础上的扩展须考虑等待移植队列中的死亡率，只有当扩大的适应证并未明显增加等待名单中的死亡率时方可考虑；活体肝移植后预期5年生存率应与接受尸肝移植后相仿；肝癌肝移植后预防肿瘤复发的手段须经严格的随机对照临床研究证实。

　　中晚期肝癌治疗新尝试

　　索拉非尼已成为肝癌靶向治疗的标志药物，是酪氨酸激酶抑制剂的代表。利用索拉非尼联合荷载多柔比星药物洗脱可降解微球介入栓塞的Ⅱ期临床试验证明该联合治疗安全有效。

　　Brivanib 也是抑制血管内皮生长因子受体及成纤维细胞生长因子受体的一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，Ⅱ期临床研究提示该药安全能耐受，患者6个月的肿瘤无进展生存率为18.2%，也是有希望的肝癌治疗靶向药物。

　　另一种MEK 酪氨酸激酶抑制剂selumetinib（AZD6244）的Ⅱ期临床试验在中期分析时发现其疗效一般，研究中selumetinib 所用剂量是100 mg，每天两次。尽管该药物的副作用可以接受，也可以观察到肿瘤组织ERK的磷酸化被抑制，但未观察到患者有影像学的缓解。这提示 selumetinib在晚期肝癌治疗中的价值有限。

　　索拉非尼在肝功能不全患者中的疗效及安全性并不明确，而有研究发现，铁螯合剂去铁胺（deferoxamine）可以保护肝脏和抑制癌变。 Deferoxamine 在一组小样本的研究中（10例晚期肝癌患者）表现出良好的疗效和安全性，这提示deferoxamine值得开展更广泛的临床研究，尤其是针对肝功能不佳的晚期肝癌患者，其可能会是索拉非尼的补充。

　　展望

　　各种高通量组学技术在肝癌生物学研究中继续发挥着重要的作用，一些新的肝癌易感基因、microRNA、表观遗传学的改变等不断被发现。肝癌干细胞虽然鉴定困难，但相关研究还在不断深入。2011年，转化医学受到了足够的重视，肝癌研究与临床的结合将会越来越紧密，循证医学的发展是关键。