AACR 2023：第四代EGFR/ALK抑制剂闪亮登场，效果惊艳

[简介]：NVL-655是一种具有脑穿透活性的ALK-TKI，旨在维持对ALK和ALK突变的活性，并避免产生与TRK抑制相关的神经不良事件和剂量限制毒性。脑转移在ALK阳性NSCLC中很常见，诊断时的发病率为40%，由于第一代ALK TKI(克唑替尼)的脑穿透有限，疾病进展后的发病率为60%。第二代(ceritinib, alectinib, brigatinib和ensartinib)和第三代(lorlatinib) ALK TKIs比克唑替尼有更高的颅内反应，但仍然受到耐药突变出现的限制，最常见的是含有G1202R的单一和复合突变。我们之前报道过，在Ba/F3 EML4-ALK v1 G1202R/L1196M临床前模型中，NVL-655具有颅内活性。在这里，我们进一步证明了在含有EML4-ALK v3 G1202R的临床前患者衍生模型中NVL-655的颅内活性。

[方法]：从ALK阳性NSCLC患者alectinib复发后建立YU-1077细胞株，证实其EML4-ALK v3 G1202R发生改变。ALK TKIs(克唑替尼、ceritinib、alectinib、brigatinib、ensartinib、lorlatinib和NVL-655)对YU-1077细胞进行了3天活力分析和信号传导分析。YU-1077细胞经颅内植入Balb/c裸鼠，并口服NVL-655，每日2次。使用磁共振成像(MRI)每周监测脑肿瘤负荷。

[结果]：NVL-655抑制含有EML4-ALK v3 G1202R的YU-1077细胞的活力(IC50 < 1 nM)，其效力是lorlatinib的10倍。通过ALK、ERK和S6磷酸化来测量，NVL-655在≤10 nM时完全抑制ALK信号，而≥100 nM的lorlatinib则需要达到类似的抑制作用。其他ALK TKIs在活力和信号分析中对YU-1077细胞的活性有限，与G1202R突变对第一代和第二代ALK TKIs的抗性一致。在脑内植入YU-1077细胞的小鼠中，MRI扫描证实，在0.5和1.5 mg/kg NVL-655治疗后，肿瘤迅速消退。

[结论]：患者衍生模型被广泛认为是评估新疗法和耐药性最相关的疾病模型之一。使用来自alectinib复发患者的异种移植模型，我们发现NVL-655对含有ALK G1202R突变的脑肿瘤具有较高的颅内活性，该突变赋予了对多种ALK TKIs的耐药性。NVL-655正在进行1/2期临床试验，用于治疗晚期NSCLC和其他ALK重排或激活ALK突变的实体肿瘤患者(ALKOVE-1): NCT05384626。

[背景]：非小细胞肺癌(NSCLC)中的EGFR是一个可行的治疗靶点，在过去20年里，酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗已经显示出很好的临床效益。不幸的是，由于治疗一段时间后的各种机制，大多数患者不可避免地出现进展。最常见的靶向耐药突变是T790M和C797S，通常分别出现在第一代、第二代和第三代EGFR TKIs进展之后。为了防止耐药继发突变对治疗效果的影响，下一代EGFR TKI必须同时对治疗继发突发和原突变体具有活性。进一步的临床前研究评估了BBT-207在EGFR T790M和C797S突变驱动的NSCLC肿瘤模型中延缓肿瘤再生或延长生存期的活性。

[方法]：评估了BBT-207对野生型(WT)和突变EGFR蛋白的抑制作用。在Ba/F3 EGFR ex19del/T790M (DT)、L858R/T790M (LT)、ex19del/C797S (DC)、L858R/C797S (LC)、ex19del/T790M/C797S (DTC)或L858R/T790M/C797S (LTC)、H1975 EGFR LTC细胞系来源的异种移植(CDX)和EGFR DTC患者来源的异种移植(PDX)模型中评估体内抗肿瘤活性。通过直接颅内植入，在表达荧光素酶的PC-9 EGFR DTC脑转移模型中评估脑转移的体内抑制作用。

[结果]：BBT-207对激活和获得性EGFR突变体具有广泛的活性，对Ba/F3 EGFR DT、LT、DC、LC、DTC、LTC的抗增殖活性分别为4、4、1、16、5和8nM，而对Ba/F3 EGFR WT (184 nM)具有高选择性。在无细胞体外激酶试验中，BBT-207对抗奥西替尼的EGFR L792H三突变体、DTL和LTL的IC50值也<5 nM。在Ba/F3 EGFR DT、LT、DC、LC、DTC、LTC CDX模型和EGFR DTC PDX模型中，QD单药给药导致肿瘤显著消退。的确，BBT-207在Ba/F3 EGFR DC CDX模型中表现出持续的抗肿瘤疗效。此外，BBT-207在PC-9/EGFR DTC_Luc BM模型中发挥了剂量依赖性的颅内抗肿瘤活性，并提高了小鼠的存活率。PK研究显示，动物的CNS渗透具有良好的B/P比。

[结论]：BBT-207是一种可逆的、突变特异性的广谱TKI，对临床观察到的EGFR突变有活性，有望与QD单药治疗兼容。BBT-207有望增强EGFR突变NSCLC的治疗，无论是获得性耐药还是早期治疗，都具有治疗或预防中枢神经系统转移的潜力。PK/TK评价为人类探索提供了依据。首次针对携带EGFRm并曾接受EGFR TKI治疗的患者的人体研究于2023年在美国开始登记。

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