JAAD：成人病毒疹实验室检查的新进展
2017-03-26 佚名 CSDCMA皮科时讯论坛
典型病毒疹和病毒感染引起的传染性疾病的病毒疹均在儿童中得到了详尽描述。成人病毒疹，不同病毒感染的鉴别，或均可导致超敏反应的病毒感染与药疹间的鉴别资料较少。由于麻疹样疹临床上常见，所以明确诊断十分重要。
儿童典型病毒疹已得到了充分描述，但是成人病毒疹很少进行鉴别。鉴定病毒感染的实验室检查技术有所发展，但是尚无重要的文献提示皮肤科医生应该如何权衡成本效益和诊断性病毒检查。一些临床特征强烈提示是病毒性感染皮疹，例如瘀点、水疱以及暗色斑疹或麻疹样疹。而临床上药物与病毒引起的麻疹样皮疹很难鉴别。进一步地细化诊断可避免不必要的、无效的检查和无谓的停药。本文根据临床特征对病毒疹进行综述，并讨论现有的、最佳的实验室检查技术，期望有助于皮肤科医师进行有目的的检查。
引言
典型病毒疹和病毒感染引起的传染性疾病的病毒疹均在儿童中得到了详尽描述。成人病毒疹，不同病毒感染的鉴别，或均可导致超敏反应的病毒感染与药疹间的鉴别资料较少。由于麻疹样疹临床上常见，所以明确诊断十分重要。
病毒疹与非病毒疹的鉴别
一般来说，麻疹样疹常提示病毒感染和药疹所致，但是细微的特征如：包括瘀点和水疱高度提示感染，红斑水疱模式为病毒感染的特征，而红斑脓疱和丘疹模式主要见于药物相关性疾病。粘膜疹强烈提示感染性疾病。如果排除了药物反应性嗜酸性粒细胞升高和系统症状，局限于臀部、手/足部、面部或上述部位多处联合出现皮疹更加符合病毒疹。
不同病毒疹的鉴别
本文根据5项常见的临床特征对病毒疹进行综述：（1）上呼吸道感染症状；（2）传染性单核细胞增多症（疲劳、发热、淋巴结肿大和咽炎）；（3）关节痛、关节炎或肌痛；（4）未获得免疫或无免疫状态和（5）肢端/口腔受累。
上呼吸道感染症状
1.腺病毒
免疫功能正常的成人由腺病毒引起上呼吸道感染，偶尔出现弥散性麻疹样疹±水疱，而免疫功能不全的成人，初起可见掌跖部位角化性丘疹伴水疱样外观，继而播散全身。
病毒培养是腺病毒感染组织学诊断的金标准，但是耗时且敏感性不稳定；病毒抗原试验快速且特异性高，但是敏感性不如病毒培养；鼻咽拭子聚合酶链式反应（PCR）诊断腺病毒感染敏感性和特异性均较高。因此，可疑感染应进行PCR检测。
2.流感病毒
流感病毒感染引起咳嗽、发热、头痛、肌痛和鼻炎。感染可导致泛发性麻疹样疹，虽然罕见，儿童比成人多见。流感病毒的血清学诊断敏感性不如逆转录（RT）-PCR。鼻咽拭子标本的RT-PCR诊断流感病毒感染敏感性和特异性都高，送检标本2小时内即可回报结果，而且可以鉴定流感病毒类型和亚型。快速流感病毒抗原试验优势在于10-30分钟回报结果，特异性高，但敏感性低且不常应用，故皮肤科尚未购入该检查试剂盒。因此，可疑感染应进行RT-PCR检测。
传染性单核细胞增多症
1.巨细胞病毒
免疫功能正常的成人，巨细胞病毒（CMV）感染一般无症状或引起传染性单核细胞增多症。20%-30%的传染性单核细胞增多症可出现麻疹样疹、瘀点或荨麻疹，常见于注射青霉素衍生物类抗生素后。活检标本常规苏木精-伊红染色筛查CMV不敏感。CMV pp65试验需从血液中分离外周血单个核细胞，敏感性和特异性高，是CMV感染诊断的金标准，但是操作费力且实验室间差异较大。血清学诊断敏感性、特异性较好，但是一定要反复测定滴度，以鉴别既往与当前的感染。外周血PCR诊断CMV具有较高的敏感性和特异性，大多数情况下是理想的检查方法。
2.EB病毒
免疫力正常的成人EB病毒（EBV）引起传染性单核细胞增多症和麻疹样疹，可为对感染本身反应的原发疹，也可为注射青霉素衍生物类抗生素如阿莫西林后的继发疹，发生于29.5%的患者中。后者在抗生素应用后7-10日出现皮疹，见于躯干、上肢，逐渐扩展到面部、前臂。出现儿童丘疹性肢端皮炎、多形红斑以及急性生殖器溃疡支持诊断。
EBV血清学诊断（异嗜性抗体检测）对于大于13岁的患者敏感性、特异性高，但是在发病第一周约有25%的假阴性。血清学检查结果阴性但是临床可疑的患者，应随访进行EBV特异性抗体检测。针对EBV病毒衣壳抗原的检测敏感性、特异性非常高。EBV感染的PCR检测敏感性、特异性高。
对于传染性单核细胞增多症的疑诊病例，应首先行异嗜性抗原检测，因为与PCR相比其更快速、敏感和价格低廉。如果结果阴性而临床可疑，应进行EBV特异性抗体检测。对于怀疑潜伏EBV再活化的病例，结果可出现假阳性，或器官移植患者可疑EBV感染时，应进行EBV病毒的PCR检测。
3.人疱疹病毒-6和-7
免疫力正常的成人感染人疱疹病毒（HHV）-6/7引起单核细胞增多症样症状以及斑疹或麻疹样疹±瘀点。免疫功能不全的成人感染HHV-6/7可再活化（发生于1%的实体器官移植患者）引起发热、麻疹样疹以及骨髓抑制。因此，实体器官移植患者发生麻疹样疹时应考虑该诊断。此外，玫瑰糠疹与系统性HHV-6/7再活化相关，但是表现为丘疹鳞屑而非麻疹样疹。
已有HHV-6/7的血清学诊断，但是大多数大于2岁的患者血清学均阳性，故单一的阳性结果无效。一项新的HHV-6 IgM抗体检测免疫试验特异性高，但是并未广泛应用。PCR可操作性强、敏感性、特异性高，应作为HHV-6/7感染的诊断方法。
4.HIV
急性HIV感染可引起单核细胞增多症样症状。在这种情况下，可出现界限清楚、小的（5-10mm）、暗红至鲜红色斑疹±丘疹，最常见于面部、颈部或上胸部，也见于四肢、掌跖以及头皮。通常伴有2-3天发热，持续5-8天，随着急性感染的恢复而逐渐消退。HIV的皮肤表现十分多样，包括突然发生的脂溢性皮炎、毛囊炎以及皮肤真菌感染。
2014年美国疾病控制与预防中心（CDC）更新并发布了HIV推荐检查，包括对大多数患者进行外周血初筛试验，而后进行确诊试验。最新的免疫试验是检测HIV抗体和HIV p24抗原共检测有助于更早地检测病毒。此外，HIV可疑患者应进行梅毒检测。
关节痛、关节炎或肌痛
1.微小病毒B19
成人微小病毒B19感染一常引起关节痛，伴有4种形式的红斑或紫癜性皮损：网状和环状（最常见），手套-袜套样，屈侧周围以及可触及性紫癜。微小病毒B19感染最常见于年轻女性，春季或夏季好发，成人可无儿童中常见的掌掴样两颊红斑。有血液病的患者，如镰状细胞病，病毒可引起一过性再生障碍性危象。微小病毒B19的血清学和PCR诊断敏感性、特异性高，但是PCR诊断方法未广泛应用。因此，对于可疑感染应进行血清学诊断。
2.基孔肯亚病毒、登革热病毒和寨卡病毒
关节痛伴发热和麻疹样疹，有流行病区居住或旅行史应考虑3种蚊媒病毒：基孔肯亚病毒（CHIKV）、登革热病毒和寨卡病毒。下面将分别介绍3种病毒，但是3种病毒的实验室检查总结在一起介绍。
3.基孔肯亚病毒
2014年美国大陆首次报道CHIKV57，2015年44个州共报道了679例58。CHIKV是基孔肯亚热的病原体，该疾病主要累及成人，表现为高热、严重的关节痛和肌痛、头痛以及畏光。基孔肯亚热的皮疹常见，大约50%的患者发疹。最常见的表现为麻疹样疹，主要发生于上臂、面部和躯干，较少累及下肢。其他的皮肤表现包括脱屑、皱褶部位阿弗他样溃疡以及面部、手部色素沉着。原有皮肤病可加重，例如银屑病和口腔溃疡。
4.登革热病毒
在美国大陆，登革热病毒一般见于旅行归来者，最近一次的大陆流行是2005年在德克萨斯州。原发感染见于波多黎各、美属维京群岛、萨摩亚和关岛。
典型登革热的临床表现包括高热、头痛、后眼窝痛、关节痛和肌肉痛以及麻疹样疹±瘀点。82%患者可出现皮疹，女性多见，症状出现的最初24-48小时内表现为一过性面部发红、红斑。发热后3-6日出现继发性麻疹样疹，累及腹部、面部、四肢和胸部，掌跖部位少见。有的病例皮疹相互融合，形成泛发性融合性红斑，伴瘀点和未受累及的白色区域（“红湖中的白色皮岛现象”）。瘙痒和粘膜受累分别见于27.6%和29.8%的患者。瘀点、紫癜或瘀斑提示发生严重的登革热性出血热，可与循环衰竭相关。
5.寨卡病毒
寨卡病毒是一种虫媒病毒，可经母婴传播和性传播。据报道美国中部、北部和南部以及加勒比海等超过20个国家和地区存在该种病毒流行。
急性寨卡病毒感染一般无症状，约20%-25%患者表现为皮疹、发热、关节痛或肌痛、结膜炎、头痛、后眼窝痛、水肿和呕吐。寨卡病毒相关性皮疹通常为麻疹样疹，掌跖部位少见，初起在面部而后全身播散。寨卡病毒还可引起硬腭瘀点和巩膜充血。
当疑诊特定病毒感染时，应同时检测所有3种病毒。为了检测CHIKV、登革热病毒和寨卡病毒，患者应送至CDC指定的商业性实验室进行外周血检测，该检查对于患者免费73。CDC目前已有诊断CHIKV、登革热病毒和寨卡病毒的RT-PCR检测。
未获得免疫或无免疫状态
1.麻疹病毒
近年来由于反接种情绪和外出旅行使美国麻疹病例复燃，2014年报道667例，是自2000年美国官方宣布消灭麻疹病毒后的最高值。大多数病例为成年人，约20%有疫苗接种史，提示免疫率降低。
典型的麻疹病毒感染可发生高热、咳嗽、结膜炎和鼻炎，而后出现皮损。一般发热后2-4日出现皮疹，包括麻疹样疹、苍白色皮疹，初起见于面部而后全身播散，离心性扩散至颈部、躯干上部和下部以及四肢。颊粘膜白色小点状斑称为Koplik斑，是特征性表现。成人感染更严重，更易引起感染后脑炎、肝炎、低钙血症或胰腺炎。免疫功能不全患者感染尤其严重，可出现重度的剥脱性皮炎。
血清学诊断麻疹病毒感染已可应用且敏感性、特异性高。由于IgG抗体提示既往感染，故应进行IgM抗体检测。标本可送到CDC进行敏感性、特异性高的RT-PCR检测。
2.风疹病毒
虽然美国已消灭了风疹，但是输入病例持续发生，2004-2013年每年约10例报道。因此，近期符合典型表现的未获得免疫或无免疫力的旅行者应考虑诊断风疹。
风疹病毒感染引起前驱症状，表现为低热、淋巴结肿大、乏力和上呼吸道感染症状，接着出现典型皮疹，表现为面部的麻疹样疹，而后播散全身。偶有瘙痒，皮疹颜色比麻疹淡。20%病例可见软腭红色瘀点（Forchheimer斑）。高热、结膜下出血和肝炎更常见于成人。感染并发症包括关节痛、关节炎和脑炎。血清学诊断风疹病毒感染敏感性特异性高，是最常用的诊断方法。与麻疹相似，应检测IgM抗体，因为IgG抗体提示既往感染。RT-PCR用于先天性风疹综合征的产前诊断，未广泛开展。
非妊娠状态的成人应行血清学检查诊断风疹感染感染。
肢端/口腔受累
非脊髓灰质炎肠道病毒包括肠道病毒，柯萨奇病毒（CV）和埃可病毒。
1.肠道病毒
肠道病毒是引起麻疹样疹相关性无菌性脑膜炎的最常见病毒，约占70%的病例，是手足口病（HFMD）最常见的病原体。
2.柯萨奇病毒
典型HFMD表现为发热、非特异性麻疹样疹或水疱，特异性地局限于手部、足部和口腔黏膜。但是，87.6%的患者其他部位可发生皮疹，包括臀部、下肢、上肢和躯干。CV-A16是引起典型HFMD最常见的CV亚型，居总体致病病原的第二位。近期研究显示CV-A6可引起非典型HFMD，表现为泛发性、严重的水疱大疱病，局限于特应性皮炎部位（即柯萨奇湿疹），与CV-A16不同，甲缺失和口周皮疹多见。虽然HFMD主要见于儿童，但是也可见于成人。自2008年起，由高致病性CV-A6引起的成人HFMD病例逐年增多。
3.埃可病毒
埃可病毒可引起儿童HFMD，导致无菌性脑膜炎、脑炎或少见的成人胸膜痛。在疾病状态下，可出现麻疹样疹±瘀点或水疱，水疱可弥散或局限。
血清学诊断肠道病毒感染的敏感性、特异性高。血清学诊断CV的敏感性、特异性高，但是不检测CV-A6 ，因此RT-PCR更有优势。RT-PCR可诊断肠道病毒、CV和埃可病毒感染，敏感性、特异性高，该检查可缩短不必要的抗菌素治疗疗程和住院时间。
结论
虽然皮肤科医师经常接诊麻疹样疹患者，但是一般很难明确病因。首先了解支持病毒疹或药疹的线索十分重要（表Ⅰ）。当疑诊为病毒感染，皮肤科医师可根据皮肤和非皮肤特征缩小诊断范围（表Ⅱ），选择合适的实验室检查和操作以明确诊断（表Ⅲ）。HHV-6/7一般送出检测，除此之外所有上述推荐的实验室检查在笔者医院均已广泛开展，CHIKV、登革热病毒和寨卡病毒应送检CDC。
本篇综述是讨论病毒所致麻疹样疹的首要步骤，但是仍需更多的研究以明确微细的形态学线索、鉴别性特征和这些病毒再活化模式。此外，需要进一步研究讨论累积治疗费用，避免无效的麻疹样疹致病病毒的实验室检查。
内容提要
病毒引起大多数传染性麻疹样疹，临床上很难鉴别。
细微的临床特征和新的实验室检查有助于鉴别麻疹样疹的致病病毒。
了解临床特征和最佳的实验室检查要考虑成本效益。
缩略词：
CDC：(美国)疾病控制与预防中心
CHIKV：基孔肯亚病毒
CMV：巨细胞病毒
CV：柯萨奇病毒
EBV：EB病毒
HFMD：手足口病
HHV：人疱疹病毒
PCR：聚合酶链式反应
RT：逆转录
原始出处：
Abraham M. Korman，Ali Alikhan，Benjamin H. Kaffenberger，et al.Viral exanthems： An update on laboratory testing of the adult patient.J Am Acad Dermatol.
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