柳叶刀撤稿羟氯喹治疗新冠肺炎无效的文章，羟氯喹临床研究可能重启

全球新冠病毒肺炎（COVID-19）确诊患者已超过500万例，寻找有效的治疗药物迫在眉睫。然而，目前仍没有“特效药”出现。美国总统特朗普大力提倡的抗疟药羟氯喹在治疗COVID-19上引发强烈争议。5月末，世界卫生组织（WHO）叫停了氯喹/羟氯喹的临床试验，一周以后，WHO又宣布重启氯喹试验。这中间究竟发生了什么，会导致如此大的转变？前面报道：羟氯喹对新冠肺炎可能有效！Lancet、NEJM和WHO可能都被机器学习公司带沟里了

不过最近几天NEJM刚刚发表文章认为羟氯喹并不能预防新冠病毒感染，见：NEJM：羟氯喹不能降低新冠肺炎密切接触者的感染风险，使得整个研究变得扑朔迷离。

升级的质疑

2020年5月22日，世界顶级医学杂志《柳叶刀》（The Lancet）发表了一项重量级的同行评议研究。该研究发现氯喹/羟氯喹与COVID-19患者死亡率更高和心脏问题增加有关。

这项研究对Surgisphere公司提供的全球多个国家的96000多位新冠疾病（COVID-19）入院患者的治疗分析，其中包括近15000名服用氯喹/羟氯喹的患者，要么单独服用，要么与增强其疗效的一类抗生素联合服用氯喹/羟氯喹。对照组是81000多名未服用实验药物的患者。在控制了可能的混淆变量，如年龄、种族、已存在的疾病和COVID-19的严重程度后，研究人员发现对照组的住院死亡风险为9.3%，而在联合治疗中服用氯喹/羟氯喹和抗生素的患者的死亡率为23.8% [1]。

该论文一经发表，有研究人员立即对这一研究结果提出了异议。美国范德堡大学重症监护医生Matthew Semler说，“这项研究没有考虑到接受实验药物的患者病情比对照组严重的可能性。（这些数据的是源自“真实世界”而非随机对照试验，）如果一个医生和两个冠状病毒患者坐在一起，医生选择给其中一个患者服用羟氯喹，他们这样做肯定是有原因的。比如病人可能需要高氧补充，或者随着时间的推移病情加重，但《柳叶刀》杂志上并没有提供这些病人的详细资料”[2]。

仅仅数天后，英国《卫报》（The Guardian）的澳大利亚版就披露了该研究中明显的数据错误，这项研究给出的澳大利亚医院的死亡人数比该国官方统计的COVID-19死亡人数还要多。5月29日，针对这一质疑，《柳叶刀》发表了一份更正通知，称原本属于亚洲研究组的一家医院被错误划分到大洋洲研究组里了，但并不影响研究结果[3]。

研究人员对这一回应并不买账。统计学家James Watson说：“《柳叶刀》的这种做法非常令人恼火，只是让他们写了一个荒谬的回复，完全没有解决实际问题”[2]。随后，Watson在《华尔街日报》上向《柳叶刀》和该研究的共同作者发表了一封公开信，有超过200名临床医生和研究人员署名，呼吁Surgisphere公开医院数据、独立验证结果、以及公开促成该文在《柳叶刀》杂志发表的同行评审意见。

此外，该文还有诸多地方被质疑。该研究中66%的患者在北美接受了治疗，但报告的剂量往往高于美国食品药品监督管理局（FDA )制定的指南。该文作者White对此表示，“我们纳入了4402名非洲患者，其中561人死亡，非洲医院不太可能有这么多患者的详细电子健康记录”[2]。柳叶刀发布最大规模研究显示羟氯喹无效，上百名科学家联名发信质疑该研究

在一片质疑声中，6月2日《柳叶刀》发表了担忧声明，指出了有关数据的重要科学问题，强调了已经委托与Surgisphere无关的作者进行关于数据来源和有效性的独立审计，预计很快就会有结果[4]。6月4日晚，《柳叶刀》发布了该论文的撤稿声明。

《柳叶刀》发表的担忧声明（图源：柳叶刀）

6月2日，《新英格兰医学杂志》(The New England Journal of Medicine ，NEJM) 杂志也对其曾发表过的一项基于Surgisphere数据的研究发表了声明。那项研究曾报道服用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂等降压药并没有增加COVID-19患者的死亡风险[5]。新近发布的声明指出“针对最近对该数据库中的信息质量提出的实质性担忧，我们已经要求作者提供证据证明数据的可靠性”[6]。

第三项使用Surgisphere数据的COVID-19研究也引发了争议。在4月初首次发布的一份预印本中，Surgisphere的创始人兼首席执行官Sapan Desai和共同作者得出结论：伊维菌素，一种抗寄生虫药，显著降低了COVID-19患者的死亡率。但是有研究者发现该文图表显示的数据与文本中报告的数据大相径庭，一些结果也非常奇怪。据《科学》（Science）报道，他们试图联系共同作者David Grainger，但目前还没有回复[2]。

在《柳叶刀》和《新英格兰医学杂志》发文的其他合作者在了解到因数据库的可靠性引发的担忧后，已经开始对这两篇论文中使用的数据进行独立审查。

6月4日《柳叶刀》发布的撤稿声明指出，因Surgisphere公司无法接受第三方对数据进行独立审查，涉及这项研究的数据存在很多未解疑团，急需对Surgisphere的研究合作进行机构审查[7]。

Surgisphere至今没有公开《柳叶刀》研究背后的数据。此前，Desai通过发言人告诉《自然》（Nature）杂志，他正在安排一项保密协议，为《新英格兰医学杂志》论文的作者提供数据访问权限。

那么Surgisphere到底是何方神圣，竟闹出如此大的风波？

理论上，一个能从六大洲的1200家医院和机构中收集超过1亿患者数据的公司，本应广为人知，然而许多研究人员和医院均表示他们从未听说过Surgisphere公司。根据可获得的信息，Surgisphere是一家美国医疗保健分析公司，总部位于芝加哥，成立于2008年，创始人和CEO是Sapan Desai，据悉他以前是西北社区医院的血管外科医生。

打开Surgisphere公司网站，你会发现它没有列出任何一家合作医院的名字，也没有列出其科学顾问委员会的名单，这不禁引起了人们的强烈怀疑。投资基金Blocktown Capital的医生和企业家James Todaro在博客中提出疑问，“为什么Surgisphere的庞大数据库似乎直到5月份才被用于同行评审的研究”。