Clin Trans Immunol：PD-1抗体能够激活抗原特异性T细胞免疫反应
2016-05-30 佚名 生物谷
特异性识别“检查点分子（checkpoint molecules）”的单克隆抗体目前正应用于治疗传染性疾病与癌症。对于患有传染性疾病与癌症的患者来说，体内正是缺少能够抵抗病毒或恶性肿瘤细胞的免疫反应。Anti-PD-1或PD-L1抗体主要是通过抑制PD-1信号通路，阻断免疫抑制效应，从而更大程度地激活针对病原体或肿瘤细胞的免疫反应。此前的实验结果表明：通过使用PD-1抗体，能够有效激活抗病毒
特异性识别“检查点分子（checkpoint molecules）”的单克隆抗体目前正应用于治疗传染性疾病与癌症。对于患有传染性疾病与癌症的患者来说，体内正是缺少能够抵抗病毒或恶性肿瘤细胞的免疫反应。Anti-PD-1或PD-L1抗体主要是通过抑制PD-1信号通路，阻断免疫抑制效应，从而更大程度地激活针对病原体或肿瘤细胞的免疫反应。此前的实验结果表明：通过使用PD-1抗体，能够有效激活抗病毒或抗肿瘤免疫反应，基于这些结果，大量有关PD-1单克隆抗体的临床试验也在进一步地进行之中。
目前几乎所有的针对PD-1的单克隆抗体都是人源或人源化的，它们的Fc区域要么是IgG4亚型要么是经过改造的IgG1亚型，这些抗体都不会引发抗体介导的细胞毒性效应（antibody-dependent cell mediated cytotoxicity：ADCC）。临床试验也证明，虽然很多细胞，包括宿主的免疫细胞表面表达PD-1分子，但是目前开发出的有效的PD-1单克隆抗体都不会对其产生杀伤作用。
MSB0010718C (avelumab)是一类IgG1亚型的PD-1单克隆抗体，它能够介导肿瘤细胞发生ADCC，然而，这一抗体对同样表达PD-1的免疫细胞却不会发生ADCC效应。另一方面，该抗体地激活后的免疫细胞能否产生ADCC也不得而知，为了研究这一现象背后的机制，来自NIH癌症研究中心的Jeffrey Schlom课题组进行了深入研究，相关结果发表在最近一期的《Clinical & Translational Immunology》杂志上。
首先，作者检测了一些不同的PD-1单克隆抗体对抗原特异性免疫反应究竟产生怎么样的影响。他们将健康人体内的PBMC分离培养，之后接受了流感病毒等三株病毒的体外刺激，在此基础上加入不同的PD-1抗体进行刺激。通过细胞计数，作者发现在刺激后PBMC的数量发生明显增高（将近两倍）。进一步分析之后，作者发现：加入所有PD-1抗体均能提高CD8阳性、CD107阳性T细胞的水平，而且这部分T细胞表达IFN-gamma的能力得到了提高。之后，作者通过体外实验发现PD-1抗体的刺激能够使得PBMC从产生Th1 细胞因子向产生Th2细胞因子转变。
由于健康人中有一部分对PD-1抗体并不敏感，作者比较了这些不同敏感型的人群体内免疫细胞对PD-1响应的差异。结果显示，对PD-1有反应的人群体内的CD8+ T细胞表面表达更多的PD-1分子，这一相关性使得作者猜想有可能CD8阳性、CD107阳性T细胞的增多与其表面PD-1的分子数量有一定关系。
另一方面，作者发现PD-1的刺激能够降低体内CD4阳性T细胞的表达水平。经过相关性分析，作者发现在经过抗原以及PD-1抗体刺激后，PBMC中CD8的增多与CD4的减少呈显著的相关性。进一步，作者比较了刺激前后PBMC中相关基因的表达变化。结果显示，在加入抗原以及PD-1抗体刺激之后，PBMC中与Th2相关的基因表达量发生了显著下降，与此同时，Th1相关的基因表达水平开始上调。
综上，作者证明免疫细胞在激活之后仍然能够受到PD-1的影响，并且使得T细胞向Th1方向转变。另一方面，PD-1抗体对于激活后的表达PD-1分子的免疫细胞并不会产生毒性作用。
原始出处
Italia Grenga, Renee N Donahue, Lauren M Lepone, Jacob Richards and Jeffrey Schlom.A fully human IgG1 anti-PD-L1 MAb in an in vitro assay enhances antigen-specific T-cell responses.Clin Trans Immunol.2016
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