Nature：揭示干细胞惊人异质性

干细胞能够无限增殖，也能分化和发育为数百种不同细胞和身体组织的任何种类，这种多能性使得干细胞具有巨大的生物医学工程学潜力。然而直到现在人们都难以确定整个细胞变化状态过程干细胞发育调控的精确复杂性。

利用强大的新型单细胞遗传分析技术，来自哈佛大学Wyss生物启发工程研究所和波士顿儿童医院的科学家们，揭示出多能干细胞的变化远比以前所认识的要多得多。这些发表在12月3日《自然》（Nature）杂志上的研究结果，使得研究人员朝着某天能够将多种不同类型的干细胞应用于疾病治疗和再生治疗又近了一步。

论文的共同资深作者、Wyss研究所成员、麻省理工学院医学工程和科学教授、以及生物工程学教授James Collins博士说：“在干细胞群中单个细胞之间具有很大的差异。一直以来它都被视作是开发可预测的干细胞工程学方法中存在的一个问题。现在，我们发现人们从前认为有问题的差异性可能实际上对于我们能够精确控制干细胞有利。”

该研究小组发现，干细胞多能状态中有许多微小的波动，它可以影响它将遵循的发育路径。

论文的共同资深作者、波士顿儿童医院干细胞移植主任、哈佛医学院生物化学和分子药理学教授George Daley说：“这是一项非常基础的研究，但它阐明了多能性状态广泛性。我们捕获了干细胞不同状态的详细分子谱。”

将这一点考虑在内，研究人员现在能够更好地操控以及精确控制单个多能干细胞或干细胞群发育为哪些细胞和组织类型。

“这项研究使得利用一些新技术来研究单个细胞成为了可能，使我们从前所未有的角度在单细胞水平上观测了干细胞异质性，”论文的共同主要作者、波士顿儿童医院和哈佛医学院博士后研究人员Patrick Cahan说。

通过采用多种变量如不同的化学物质、培养环境和遗传敲除来扰乱多能干细胞，研究人员探究了它们的发育景观。随后，他们分析了每个细胞的遗传组成，观察了每个细胞多能状态的微小波动。他们发现内部、化学和环境信号影响干细胞方式的许多细微差异，揭示出了复杂的发育调控因子“决策”回路。

论文的共同主要作者、Wyss研究所前博士后研究人员Roshan Kumar说：“这些新兴的单细胞方法使得我们能够非常精确地对细胞进行分类，确定控制细胞状态的调控回路。这项研究背后的真正动力是要了解引起单个干细胞之间差异的原因和所导致的后果，以及细胞内一些关键调控因子平衡对于细胞发育结局的影响。”

基于这些研究发现，现在研究人员相信有一个“密码”将干细胞调控回路中动态行为方式和细胞最终选取的发育途经关联起来。他们希望通过利用这一密码能够精确地调拨到特异的单细胞状态，并利用它们来满足各种目的，例如构建出患者自身身体无法生成的某些细胞类型。

Wyss研究所创始主任Donald Ingber说：“能够了解整个不断改变的多能性状态过程中的干细胞并对其进行编程，是再生医学取得成功至关重要的必要条件。通过让干细胞工程变得更具可预测性，我们希望能够利用可控制多能干细胞的多样性来应对广泛的疾病和损伤。”

原始出处：

Roshan M. Kumar, Patrick Cahan, Alex K. Shalek, Rahul Satija, A. Jay DaleyKeyser, Hu Li, Jin Zhang, Keith Pardee, David Gennert, John J. Trombetta, Thomas C. Ferrante, Aviv Regev, George Q. Daley& James J. Collins. Deconstructing transcriptional heterogeneity in pluripotent stem cells. Nature, 03 December 2014;