Cell Death Differ：TRIM22通过加速IκBα降解激活NF-κB信号
2020-09-01 QQY MedSci原创
NF-κB信号转导通路最初被发现表征于免疫系统中，现已发现其与癌症发生发展中的许多特征相关，这些特征包括细胞增殖、血管生成和对治疗的抵抗力。与其他恶性肿瘤一致的是，在人胶质母细胞瘤（GBM
NF-κB信号转导通路最初被发现表征于免疫系统中，现已发现其与癌症发生发展中的许多特征相关，这些特征包括细胞增殖、血管生成和对治疗的抵抗力。与其他恶性肿瘤一致的是，在人胶质母细胞瘤（GBM）中同样观察到NF-κB的高组成性活性，并可以促进该疾病的间充质分化和治疗耐药性。然而目前其相关的分子机制还有待研究。
三序基（TRIM）蛋白家族，是RING型E3泛素连接酶的一个亚家族，能够通过调节NF-κB的转录活性充当包括GBM在内的多种癌症发生发展过程中的关键调节因子。在该研究中，研究人员旨在探究TRIM蛋白在GBM发生发展过程中的作用，通过使用NF-κB驱动的荧光素酶报告基因系统和公共数据库的筛选，研究人员确定了TRIM22是GBM细胞中NF-κB信号的潜在激活因子。
体外实验和原位移植瘤模型研究显示，通过Cas9-sgRNA技术敲除TRIM22会导致GBM细胞增殖减少，而过表达TRIM22则能够增强细胞增殖能力。
研究人员发现TRIM22蛋白的两个突变体：一个是蛋白关键RING-finger结构域缺失，另一个则是RING E3连接酶（C15/18A）的两个活性位点的氨基酸改变，均不能促进GBM细胞增殖过程，说明TRIM22的E3连接酶活性具有促进细胞增殖的特性。
免疫共沉淀实验显示，TRIM22能够通过结合NF-κB负调节因子IκBα诱导K48连接的泛素化途径从而加速其降解。TRIM22还能够与NF-κB上游调节因子IKKγ形成复合物，促进K63连接的泛素化途径并诱导IKKα/β和IκBα的磷酸化。当在GBM细胞系中表达非磷酸化的突变体srIκBα则会抑制TRIM22的促增殖作用。
最后，GBM样本的组织芯片分析结果显示TRIM22的表达水平升高，且TRIM22的高表达水平与进行性神经胶质瘤的临床参数相关。
总而言之，该研究结果显示，在人胶质母细胞瘤中，TRIM22能够通过翻译后修饰NF-κB信号通路中的两个关键调节因子来激活NF-κB信号。
原始出处：
Ji, J., Ding, K., Luo, T. et al. TRIM22 activates NF-κB signaling in glioblastoma by accelerating the degradation of IκBα. Cell Death Differ (19 August 2020).
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