EHJ：2013心力衰竭研究进展回顾
2014-02-17 iang dxy
ESC 2012年和ACCF/AHA 2013年指南为目前的心衰治疗奠定了基础，这些指南是基于治疗无并发症的慢性收缩性左心衰患者的研究证据制定的。指南制定专家小组承认，指南在心衰诊断、急性心力衰竭、并发症、射血分数保留的心衰（HFpEF）、许多外科手术以及临终关怀方面的证据仍不足；同一治疗是否对不同个体均适用仍存疑问；加强神经体液控制并未进一步改善治疗。因此ESC2012和ACCF/AHA20
ESC 2012年和ACCF/AHA 2013年指南为目前的心衰治疗奠定了基础，这些指南是基于治疗无并发症的慢性收缩性左心衰患者的研究证据制定的。指南制定专家小组承认，指南在心衰诊断、急性心力衰竭、并发症、射血分数保留的心衰（HFpEF）、许多外科手术以及临终关怀方面的证据仍不足；同一治疗是否对不同个体均适用仍存疑问；加强神经体液控制并未进一步改善治疗。因此ESC2012和ACCF/AHA2013指南遗留许多问题有待2013年和以后的研究来解决。【原文下载】
一、心衰诊断：诊断手段需进一步研究明确价值
虽然传统超声心动图仍实用，但最近人们提出超声斑点追踪技术在评价预后以及鉴别诊断方面的价值。磁共振成像可以在无症状人群中检测并定位纤维化以及圆周应变的细微改变，而这些指标预示着心衰入院以及死亡率。分析生物标记物或图像特异性特征或许可以对发病机制有更好的理解并且可能指导个体化预防和治疗。到目前为止，这一类研究的结果尚不明确。
目前尚无针对心衰诊断的对照终点事件研究。另外，心衰治疗需要病因学和可能并发症的信息，换句话说，必须将所有临床信息、相关实验室检查以及影像学结合才能做出诊断。所以，评价诊断工具需要依据诊断方法而不是依靠从不完整或互相矛盾的信息中获取的草案。这类研究几乎没有，指南也仅停留在专家推荐的层面。
二、急性心衰治疗：松弛素-2带来希望
急性心衰领域已开展了一系列临床试验，有传统心衰药物临床试验，也有像左西孟旦、奈西利肽、选择性腺苷A1受体拮抗剂、替唑生坦以及心肌肌球蛋白激动剂等新药的临床试验，但目前都表明无效。
只有松弛素-2的出现带来了一线希望，松弛素-2 在妊娠期调节循环和肾脏灌注。重组人松弛素-2减少主要终点事件——呼吸困难和第三终点事件——180天死亡的发生率。此次试验的成功可能和排除了低血压患者有关。目前正在针对低血压患者人群以及其他人群进行包括以死亡作为主要终点事件的研究。
三、心衰治疗：处理合并症
“心力衰竭”的发生先于临床表现，这可能是因为存在类似动脉粥样硬化一样潜在疾病，心衰的多脏器并发症或者合并症普遍存在。欧洲心脏病杂志（EHJ）“心脏与其他脏器”栏目探讨了心脏与消化道、肝脏、肾脏以及支气管肺脏的相互作用。此外，认知障碍和抑郁严重加重心衰死亡率和发病率。多合并症的多样性以及随之产生的多药并用和临床研究的约简理念是相违背的，我们需要更全面的解决方案。
最近的指南考虑到合并症带来的多药并用与临床简约理念之间的矛盾，并建议针对特定患者实施整体管理。目前整体管理研究尚存在争议，但总体而言，基于医护人员的治疗方案似乎对晚期心衰疗效显著。遥测技术或许可以作为整体管理方案的补充，有研究报道植入装置患者能从遥测技术获益。
四、HFpEF：合并症的代表?
多年来最令人沮丧的是HFpEF临床试验。治疗射血分数减少心衰患者的理念往往不适用于HFpEF。人口老龄化增加HFpEF患者，而HFpEF患者也更多地集多种疾病于一身。两项最新研究或许可以解释这一问题。
Aldo-DHF试验表明醛固酮受体拮抗剂安体舒通改善左室舒张功能，但TOPCAT试验显示安体舒通不减少复合心血管主要终点事件的发生，RELAX试验则完全是阴性结果。
RELAX试验人群中，43%患有糖尿病，19%有COPD，51%有房颤或房扑，35%有贫血。Aldo-DHF试验中，研究对象同样存在合并症但发生率较低（糖尿病17%，COPD 3%，房颤5%，平均血红蛋白13.8g/dL）。
尽管如此，合并症可能是引起心衰的主要原因，而且有碍心血管治疗。针对HFpEF临床综合征，体育锻炼是药物之外良好的选择，因为锻炼对HFpEF以及多种合并症均有好处。
五、个体化治疗
心衰治疗需要针对具体病人制定个体化心衰治疗方案，也需要指南推荐和指南之外的证据。
1、CRT治疗：收缩功能不全伴QRS小于130ms心衰患者不能从CRT获益
从病理生理角度制定个体化治疗方案有着扎实的理论基础。例如心脏再同步化治疗（CRT），它对轻度心衰伴有传导阻滞和左室收缩不同步的患者有益。能否放宽CRT适应症成为外界关注的重点，而一项大型临床研究证实收缩功能不全伴QRS小于130ms心衰患者不能从CRT获益。这一阴性结果尤为有价值，因为该研究回答了临床最关心的问题，同时也证实了限制CRT使用的病生概念。
2、基因组关联研究和血浆蛋白质组学或可实现个体化治疗
基因组关联研究（GWAS）和血浆蛋白质组学或许可以实现个体化治疗，这两种技术均能发现心肌肥厚、慢性或急性失代偿心衰的生物学标志，而自由基生成、铁代谢紊乱以及蒽环霉素聚集诱导心脏毒性等也都涉及多种多样的基因。
不过，将遗传学和临床信息结合会更有优势，这种结合可能影响早期心衰治疗和/或未来的特异性预防治疗，而这些也许通过选择性的结合TOP2B的小分子来实现。GWAS或许可以鉴定出心脏病新的危险基因座和易感染色体，从而提出机制假设，并通过功能学研究来证明这些假设，最终开辟新的治疗途径。
遗传学在罕见和单一遗传特性疾病中最能体现价值，但心脏肥厚和心衰这些病理过程也在转录、翻译以及翻译后水平受到调控。我们或许可以由此制定出个体化治疗指南，这也是大众所期待的。
六、手术治疗
1、二尖瓣重建VS二尖瓣置换
心衰手术已经成为一大热门。瓣膜手术也取得了许多惊人的进展。研究证实二尖瓣重建优于人工瓣膜。二尖瓣反流国际数据库显示1021名早期实施二尖瓣重建手术患者与药物治疗相比，死亡率和心衰风险减少。在缺血性二尖瓣反流患者，瓣膜修复和置换在12个月时收缩末容积相似，但在二尖瓣修复组，中重度二尖瓣反流复发率高于置换组（32.6%VS2.3%）。瓣膜手术因可能影响心衰而受到内科介入治疗的挑战，这一点将会在本杂志另一专题中讨论。
2、外科左室重建需明确心衰患者获益亚群
相反，外科左室重建仍需等待从该手术中获益的心衰患者亚群的标准制定出来才有可能实行。STICH研究表明不进行活性试验可能阻碍进一步深入的研究。如果按活性试验将病人按预设程序分类，STICH试验的结果可能会不同。目前急切需要预先精确测试患者心肌缺血和活性程度的研究。
七、新治疗方案
尽管心衰标准化治疗取得一定成功，但心衰发病率和死亡率仍居高不下。在ACEIs标准治疗的基础上增加ARBs或肾素抑制剂阿利吉仑不增加益处，反而增加副作用。这些研究表明抑制肾素血管紧张素的治疗方案已达到极限。阿利吉仑是否优于旧药或者联合用药在不患有糖尿病等特定患者中是否有效等问题尚不清楚。
标准化治疗可能未被受试人员接受以及新药必须在标准治疗之上等伦理问题使临床研究陷入了困境。例如比较ACEI与血管舒张药物，比较ARB和ACEI等研究。我们或许应该质疑这些教条思想，因为新药可能更好的取代，而并非优于标准治疗。这一点在正在进行的ATMOSPHERE试验中有所体现，该试验包括比较阿利吉仑和依那普利这一分支试验。
我们也应该考虑减少药品和治疗准则，在减少治疗准则方面，有一条我们似乎做得不错，那就是洋地黄类药物。研究表明服用地高辛患者，即便是房颤发作，也无获益，反而增加死亡率。洋地黄药物已被多次宣判死刑，进一步回顾性或注册研究将进一步减少其使用证据。
不管怎样，我们需要新的药物治疗理念，而不是基于现有概念的新药。在达到临床研究水平的新药中，静脉补铁药物体现了新的药物治疗理念。静脉补铁药物所发挥的作用与贫血无关表明其拥有至今未知的新的作用机制。中性内肽酶抑制剂或新的可溶性鸟苷酸环化酶激动剂可能成为其它新概念药物。
其它未进入临床研究的新药可能具有良好的前景。基因治疗可能促进受体或受体激酶表达，而这些是传统药物目前无法实现的。MicroRNA是另一种等待临床评价的靶点。最后，细胞治疗如火如荼的在进行。骨髓细胞或内源性心脏干细胞冠脉给药或许可以改善心功能。
结语：
2013年遗留的许多心衰研究问题有待2014年的研究来解决。现行指南仍有许多缺陷，但我们正在不断完善。在治疗急性心衰和舒张性心衰方面有新的希望；心脏手术以及瓣膜介入治疗仍需等待证明它们与心衰的关系才能有所进展。目前已经清楚哪些患者可以从心衰整体管理中获益，存在争议的细胞治疗似乎也在缓慢、有希望的前行；基因和蛋白质组学用于心衰治疗上仍比较久远，但我们仍可以从循证的个体化诊断和治疗上坚定我们的希望。这些进步会增加心衰管理的复杂程度，也将需要越来越多的跨领域研究。
原始出处：
Georg Ertl1,* and Frank Ruschitzka2.The Year in Cardiology 2013: heart failure.Eur Heart J (2014)doi: 10.1093/eurheartj/eht555【原文下载】
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