免疫治疗时代放疗不可或缺

2019年6月21-22日，“2019全国肺癌大会”在上海隆重召开，本次会议由中国抗癌协会肺癌专业委员会主办、上海交通大学附属胸科医院承办。会议期间，有幸采访到复旦大学附属肿瘤医院的朱正飞教授，就Ⅲ期不可切除NSCLC（非小细胞肺癌）的治疗发展变迁和免疫治疗时代放疗的应用进行专访。

朱正飞博士，主任医师，硕士生导师，中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会 常委，中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会委员，中国抗癌协会肺癌专业委员会放疗学组委员，中国抗癌协会肺癌专业委员会青委，上海市医学会放射治疗专业委员会青委，国际肺癌研究协会（IASLC）会员，入选上海市浦江人才计划，以项目负责人身份承担国家自然科学基金（面上项目）2项，教育部留学回国人员科研启动基金，上海市自然基金，上海市卫计委课题，（面上项目）各1项，2012.3至2014.3在美国MD Anderson肿瘤中心以访问学者身份进修学习两年。

在谈论Ⅲ期不可切除NSCLC的治疗现状前，我们需要回顾下其治疗发展史。半个世纪之前，单纯的放疗是Ⅲ期不可切除NSCLC比较早的治疗方法。20世纪70年代所进行的RTOG 7310研究，其试验设计只是在单纯的放射治疗的基础上，比较不同放射治疗剂量的疗效差异，尽管是单纯放疗，但部分患者也获得了5年的生存时间，即部分患者是潜在可治愈的。随着化疗药物的应用，我们开始放化联合治疗，包括序贯和同步放化疗。同步放化疗的毒副反应相比于序贯放化疗有所增大，但如果患者一般状况较好，能够耐受同步放化疗，可以首选同步放化疗，因为对比序贯放化疗，同步放化疗所获得的PFS和OS都有明显的提高。

半个世纪以来，Ⅲ期不可切除的患者，其疗效有了一定的提高。RTOG 7301研究采用常规分割放射治疗，患者的中位OS只有10个月左右。2010年以后，随着新的放疗技术的应用，同步放化疗患者的中位OS能够达到25个月以上，这主要是基于两项大型随机对照临床研究的结果，一项是RTOG 0617研究，患者的中位OS达到28.7个月，另一项是比较EP方案和培美曲塞顺铂方案的PROCLAIM研究研究，培美曲塞顺铂组的中位OS达到26.8个月。在这个时间节点上，放射治疗与化疗的联合是可以使部分患者得到治愈，放化疗的联合治疗是非常强有力的治疗。当然，在整个治疗的探索过程中，还有一些小插曲，在Ⅲ期患者的治疗中，是否可以放弃放疗而单纯采用化疗。1994年JCO杂志上发表的一项在日本开展的前瞻性随机对照临床研究，将局部晚期患者分为两组，一组采用单纯化疗，另一组在化疗基础上联合放疗。生存分析显示，从随机到1年的时间节点，两组的生存曲线基本重叠，但在1年以后，两组患者的生存曲线是明显分开的，这就告诉我们，放射治疗可以使更多患者获得长期生存，甚至实现潜在治愈。

随着免疫治疗时代的到来，我们开始讨论是否可以去化疗或去放疗，尤其是放疗，但在此之前，我们需要去了解免疫治疗与放疗联合的基础和机制。事实上，放射治疗本身可以导致肿瘤细胞免疫微环境发生改变，这方面进行了很多的研究，如上海市肺科医院周彩存教授团队发表在JCO杂志的研究显示，不同的非小细胞肺癌细胞系，在放疗之后，肿瘤细胞的PD-L1表达水平会增高。而当前PD-L1的表达是影响PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂总体疗效非常好的生物标记物，放射治疗可能改变其表达水平。在今年的ASCO大会上有一个转化性研究的报道，对比新辅助放化疗或新辅助化疗后的组织标本，超过20例患者接受了新辅助同步放化疗，另外一组有18例患者接受了单纯化疗。结果显示，放化联合治疗组的中位PD-L1表达水平从1%提高到49%，而单纯化疗组患者仅从1%提高到7.5%，提示了放射治疗可以使部分患者的免疫微环境发生改变，可能使得免疫治疗疗效更好。研究同时分析了治疗前后CD8+T细胞的浸润，结果显示，放化疗联合组相比于单纯化疗患者，CD8+T细胞的浸润丰度明显提高。

总体而言，对于Ⅲ期非小细胞肺癌患者，放化疗是标准治疗策略，且放化疗之后，可以使得肿瘤微环境更优，接受免疫治疗的疗效更好。因此，即使今天我们步入免疫治疗时代，放疗仍然是Ⅲ期不可手术NSCLC患者必不可少的重要治疗手段。

半个世纪以来，Ⅲ期不可切除NSCLC患者的总生存从10个月提高到25个月，这当中除了放化疗联合之外，也包括放疗技术的进步，尤其是从过去的两维时代到调强放疗的三维时代，再到目前采用的以四维CT为基础的四维时代，对患者的呼吸运动等信息都进行了考量。从美国的NTCP数据库中可以看到，三维放疗相比于两维放疗，可以使得患者的总生存得到显着提高。在NTCP数据库中也看到，三维时代调强技术以及四维CT技术，相比于过去单纯的三维技术，患者的总生存也有提高。从历史上看，放射治疗剂量的提高，并没有给患者带来生存的获益，反而放射技术的提高给患者带来生存获益，个人觉得是因为患者的正常组织得到保护治疗，治疗的毒副反应得到减轻。

到了免疫治疗时代，放疗需要关注的话题包括：第一，放疗本身的毒性反应与疗效需要均衡。第二，放疗毒性反应的减少实际上是正常组织受到照射的范围变小。免疫治疗对淋巴细胞的依赖性对较强，免疫治疗起效也是依赖淋巴组织和淋巴细胞去递呈抗原细胞。因此，放射治疗技术的提高，可以使正常组织的照射范围减小，减小正常组织中对放射敏感的淋巴细胞的照射。

当然，前面的数据都是基于光子，后续更新的放疗技术是采用质子或重离子。质子和重离子对于正常组织的保护可能会更好，尤其是低剂量区，也就是说在放射治疗的靶区以外的剂量几乎立刻跌落为零，因此对淋巴细胞的损伤会更少。因此在免疫治疗时代，质子和重离子有更大的用武之地。虽然在非鳞治疗时代，2018年JCO杂志上发布的研究显示，质子相比于光子，并没有明显的疗效提高，但到了免疫治疗时代，采用重离子治疗可能不一样，除了射线本身对肿瘤细胞的杀伤作用，还可能导致肿瘤免疫微环境发生改变。从2017年开始，日本已经有很多中心进行来质子、重离子的研究，结果发现采用质子照射肿瘤细胞后，会产生免疫微环境的改变，更倾向于激活患者的肿瘤免疫微环境。因此，放射治疗技术的进步，在免疫治疗时代之前很重要，在免疫治疗时代到来之后，同样很重要。

PACIFIC研究大家非常熟悉，称之为“太平洋海啸”，在1年时间里，两次在《新英格兰医学杂志》发表。对于一个潜在可治愈的瘤种，我个人其实并不特别看重PFS结果，在免疫治疗时代，PFS和OS获益的相关性并不是很强。我们需要注意的是PACIFIC研究总体OS的显着改善，对照组的中位OS是28.7个月，Durvalumab（简称“I”药）巩固治疗组中位OS目前仍然未达到，在今年的ASCO会议上报告了3年的总生存率为57%，而对照组为43.5%。我个人预测的Durvalumab巩固治疗组5年OS率可能超过50%。原因有几点：第一是免疫治疗的拖尾效应，在IV期NSCLC的治疗上，我们已经看到部分患者的长期获益。PACIFC研究中3年57%的总生存率，如果患者不会因为其它原因导致死亡，可能获益会非常持久。第二，从IV期非小细胞肺癌接受免疫治疗的复发模式来看，很多患者会出现寡进展。2018年JTO杂志上的一项研究探索了20多例晚期非小细胞肺癌采用单纯免疫治疗，包括免疫单药和免疫联合治疗后，超过60%的患者出现孤立性临床进展，还有30%几的患者出现了两个病灶进展，仅有3例患者出现三个或以上病灶进展。寡进展患者的处理相比于多发性进展的患者，处理上更为方便，可以考虑局部治疗。因此，我个人感觉，Ⅲ期NSCLC患者接受免疫治疗后可以出现很长的生存拖尾效应，PACIFIC研究中免疫巩固治疗组的5年生存率可能超过50%，我们也非常期待Ⅲ期NSCLC真正成为一个可治愈的肿瘤。