CAR-T在癌症免疫细胞治疗:现在与明天
2015-12-14 MedSci MedSci原创
今年年初,伦敦大学的科学家也在皇家学会癌症研讨会上表示,到21世纪中叶,人类有望实现“没有80岁以下的人死于癌症”。当然,这些人的豪言壮语并非是口若悬河。 近几年,科学家在肿瘤免疫治疗领域的突破,足以让大家有底气相信上述那些话语。说起免疫治疗,目前主要有两大令人振奋的最新成果,一类是免疫检查点阻断治疗,包括针对T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)的抗体(Ipilimumab)和针对CD8阳性T细
今年年初,伦敦大学的科学家也在皇家学会癌症研讨会上表示,到21世纪中叶,人类有望实现“没有80岁以下的人死于癌症”。当然,这些人的豪言壮语并非是口若悬河。
近几年,科学家在肿瘤免疫治疗领域的突破,足以让大家有底气相信上述那些话语。说起免疫治疗,目前主要有两大令人振奋的最新成果,一类是免疫检查点阻断治疗,包括针对T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)的抗体(Ipilimumab)和针对CD8阳性T细胞的程序性死亡因子PD1/PD-L1的抗体;第二类就是以CAR-T细胞技术为主的过继性免疫治疗(被动免疫),包括LAK细胞、CIK细胞、CTL细胞、TIL细胞等。
CAR-T也称为嵌合抗原受体T细胞技术。CAR-T虽然并不是一个完全新鲜的事物,但是近几年改良的CAR-T技术作为一种新型细胞疗法成功应用于癌症的临床治疗。而那个幸运的小女孩Emily Whitehead,请大家记住她的笑脸,因为她将永远被载入人类与恶性疾病战斗的史册。在CAR-T技术出现以前,传统的药物治疗目标主要是“延长病人的寿命”,通常的指标是“1年存活率”“5年存活率”云云,谁也不敢奢望把癌症治愈。然而CAR-T的出现,让人类看到了彻底治愈癌症的曙光,我们终于能大声地说“滚蛋吧!肿瘤君”。
幸运女孩Emily Whitehead
CAR-T疗法的现状:世界与中国
小编通过clinicaltrials.gov网站,以“chimeric receptor”为关键词进行在线搜索,大致可为大家展示全世界CAR-T临床工作开展的整体情况。目前,我们能检索到的临床数量有122项,其中美国共有77项、中国有24项临床实验、欧盟共有16项、中东2项、日本、东南亚和澳大利亚各一项。中国已经成为全球第二大开展CAR-T临床研究的国家,看到这里,大家是不是还有点小激动呢。然而中国在CAR-T领域的飞速发展远不止如此!美国是最早开展CAR-T临床实验的国家,2010年前全球的CAR-T注册临床实验都集中在美国。2011年,欧洲也开始CAR-T临床注册,至2013年起,中国301医院也加入CAR-T临床研究的大军。至此中国CAR-T项目注册数逐年递增,到2015年11月,中国注册的CAR-T临床数目已经超过美国,达到全年新注册的CAR-T临床总数的50%。
然而关于中国的CAR-T研究,在火热的背后我们应警惕一些问题的出现。不可否认,中国的科研土壤并不那么“纯粹”,目前如此大规模的上马CAR-T项目,最大的问题是如何保证研究的质量。有关部门应当做好监督作用,杜绝一些并没有CAR-T研究实力而盲目跟风的科研机构和医院。此外,中国的CAR-T研究一定要做好有价值的专利申请,并且积极参与国际CAR-T标准的制定。不然你的CAR-T技术再好,在今后的商业应用方面永远受制于人,诸如此类的哑巴亏我们已经吃的够多了。
截止到2015年12月12日的全球CAR-T临床注册项目地区分布
目前,全球的科研人员更倾向于CAR-T在血液肿瘤(白血病和淋巴瘤)方面的治疗研究,血液肿瘤能充分发挥CAR-T的优势,而实体瘤中,CAR-T较难以进入肿瘤内部,因此杀伤效果目前较为有限。在免疫非常敏感的黑色素瘤中,效果很明显,而在其它实体瘤中还正在探索。
在现有的CAR-T临床实验中,最常见的靶点仍然是CD19,全球共有59项临床实验选择CD19作为靶点,这与CAR-T临床偏好血液肿瘤的情况一致。其余研究较多的靶点有Her2(7项)、GD2(7项)、CEA(6项)、mesothelin(5项)。此外,全球的临床研究主要还是以第二代CAR-T技术为主,其中主流的共刺激因子为4-1BB和CD28。所有的项目中,采用三代/四代技术的项目占总数的比例不到10%。而中国和美国可能是目前全世界唯一进行四代CAR-T临床实验的国家。
不过,不过不要误解,四代的疗效就优于二代或三代,只是靶点和技术有差别而已。
以CD19为靶点的典型二代CAR-T技术
CAR-T联合CRISPR可能会带来新的突破
虽然CAR-T离最后的商业化应用还有些时日,不过CAR-T研究领域的顶尖企业诺华制药(Novatris)却未雨绸缪,其在今年年初投资了专攻CRISPR技术的新兴公司Intellia Therapeutic,两者将合作开发最有前途的新药。然而就在诺华的投资仅仅过去几个月,CAR-T新贵Juno Therapeutics就与Editas Medicine达成7.37亿美元的合作协议,准备结合CRISPR技术共同开发癌症免疫疗法CAR-T和TCR(high-affinity T cell receptor)。去年,Juno与诺华已经对部分CAR-T相关的专利纠纷达成和解,不过看来这两家企业又想在CRISPR技术上开辟第二战场。
而且他们投资的这两家CRISPR技术公司的背景又非常耐人寻味,Intellia背后有着CRISPR女神 Jennifer Doudna的身影,而Editas Medicine则是张锋的后花园。Doudna早先是Editas的联合创始人,后来也是由于专利的问题脱离了最初的团队,并将自己的知识产权授权给了Intellia Therapeutics。最终,这场逐鹿中原的游戏变成了“诺华+Jnnifer Doudna ”PK“JUNO+张锋”。
Jnnifer Doudna和张锋
CAR-T的明天
虽然现在CAR-T治疗还没有完全进入商业化阶段,不过CAR-T技术的发明者卡尔教授表示,CAR-T技术2010年开始做第一次临床实验,估计2017年通过美国FDA审批,只用7年的时间,这样已经是很快了。
目前严重的免疫反应是CAR-T疗法最大的副作用--细胞因子风暴(CRS),表现为高热。但是如果没有CRS的话,也就意味着没有治疗效果,所以副作用是治疗过程的一部分,我们需要解决的是如何控制这个副作用。针对这个问题,今年9月发表在《科学》杂志上的一项研究中,加州大学旧金山分校的研究员设计出一个能够严格控制T细胞行为的“分子开关”,这一突破成果有望解决T细胞治疗严重副作用的重大障碍。这一研究颠覆性的开发了“沉默”CAR-T系统,能精确地使CAR-T细胞行使完它的使命后自行凋亡,大大缓解了严重的副作用,诚然使CAR-T免疫治疗的有效性和可靠性提升到一个新的高度。
现阶段,CAR-T疗法还面临诸多技术挑战,例如CAR-T治疗过程自动化和流程化,异源CAR-T的应用,CAR-T在实体瘤中的应用等,最终这些技术突破,才使CAR-T广泛应用。最后我们相信,这一天的到来不会让世人等太久!
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#CAR-#
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看不懂
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好文章,值得看。
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嵌合抗原受体T细胞技术
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实体瘤中,CAR-T较难以进入肿瘤内部,因此杀伤效果目前较为有限
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