谈谈HLA-B27相关性葡萄膜炎
2018-07-21 佚名 中国风湿病公众论坛
许多结缔组织病包括血清阴性脊柱关节炎（简称脊柱关节炎）、结节病、白塞病、复发性多软骨炎和肉芽肿性多血管炎等均可出现眼葡萄膜炎，但脊柱关节炎出现的葡萄膜炎具有其独有的特点，尤其是与HLA-B27具有明显的相关性。因此，人们把脊柱关节炎出现的葡萄膜炎统称为B27相关性葡萄膜炎。
许多结缔组织病包括血清阴性脊柱关节炎（简称脊柱关节炎）、结节病、白塞病、复发性多软骨炎和肉芽肿性多血管炎等均可出现眼葡萄膜炎，但脊柱关节炎出现的葡萄膜炎具有其独有的特点，尤其是与HLA-B27具有明显的相关性。因此，人们把脊柱关节炎出现的葡萄膜炎统称为B27相关性葡萄膜炎。
临床特点
葡萄膜又称色素膜，它是由解剖和生理上密切相关的虹膜、睫状体和脉络膜三部分组成。葡萄膜炎分为前葡萄膜炎(包括虹膜、前部睫状体和睫状体)、中间葡萄膜炎(包括睫状体平坦部、视网膜周边部和玻璃体基底部)、后葡萄膜炎(包括玻璃体膜后的脉络膜和视网膜组织)及全葡萄膜炎(前、中和后葡萄膜均受累)，其中前葡萄膜炎最常见，约占葡萄膜炎病例的90％，而B27相关性葡萄膜炎又是非感染性前葡萄膜炎最常见的原因之一，约占总病例数的10％～23％，是眼部致残的重要原因。
B27相关性葡萄膜炎可见于所有的脊柱关节炎，包括强直性脊柱炎、反应性关节炎、银屑病关节炎和炎性肠病等，其中强直性脊柱炎最常见(占64.1%)。它既可单独出现，也可表现为脊柱关节炎的临床特点之一。研究发现，高达41%的脊柱关节炎患者以葡萄膜炎为首发表现。B27阳性的正常人一生中发生葡萄膜炎的机率仅为2％，但在银屑病关节炎、炎性肠病和反应性关节炎（或强直性脊柱炎）患者则分别高达7％、3％～11％和40％。
最常表现为非肉芽肿性、急性、复发性、单侧前葡萄膜炎(68.3%)，有眼周痛、畏光、流泪、视力轻度或重度下降及睫状充血，严重者可出现前房积脓、房水混浊和角膜后沉降物等。眼科检查显示在前房内常有大量纤维渗出和细胞、角膜后沉着物细小，呈灰白色。在北美，本病是引起前房积脓最常见的原因。少部分患者可累及后葡萄膜，引起囊样黄斑水肿、玻璃体炎、视网膜血管炎、视神经乳头炎或扁平部睫状体炎等，导致失明。急性炎症期可因睫状体关闭使眼压下降，但如有虹膜角粘连，可出现眼压增高和（或）青光眼。B27相关性葡萄膜炎最常见的眼外表现是炎性下背痛，而较少有X线片可发现的骶髂关节炎。与特发性前葡萄膜炎相比， B27相关性葡萄膜炎的症状更重，复发率更高。
不同的脊柱关节炎表现的葡萄膜炎特点有所不同，如强直性脊柱炎或反应性关节炎患者的葡萄膜炎最常表现为急性前葡萄膜炎，以男性多见（男女之比＝3：1），B27的阳性率为85%～95%，B27阳性比B27阴性者更易患急性前葡萄膜炎（41％ vs 26％）。炎性肠病和银屑病关节炎也可出现急性前葡萄膜炎，但多为女性、隐性发病、易有后葡萄膜受累及B27阳性率较低（45％～60％）。银屑病关节炎患者一般先有关节炎，后有葡萄膜炎，出现葡萄膜炎时的年龄较大，更多累及双侧，病程易慢性化，B27阳性者发生葡萄膜炎的机率是B27阴性者的3倍（33％ VS 11％）。中轴广泛受累（双骶髂关节炎和韧带骨赘）及HLA-DR13抗原阳性是银屑病关节炎发生葡萄膜炎的危险因素 。
有研究发现，伴有脊柱炎的炎性肠病患者比仅有肠道病变患者更易发生葡萄膜炎和皮肤病变。强直性脊柱炎合并炎性肠病者比仅有强直性脊柱炎者更易发生葡萄膜炎，且其一级亲属更易发生B27相关性脊柱关节炎。无论是哪种脊柱关节炎，B27阳性则提示葡萄膜炎患者的病情较严重，需要积极治疗。
发病机制
作为脊柱关节炎的表现之一，B27相关性葡萄膜炎的发病机制仍不清楚，目前认为可能是多因素包括遗传和环境等作用的结果。研究发现，与B27 阴性的急性前葡萄膜炎相比，B27 阳性的急性前葡萄膜炎的发病年龄小，起病急，前房内有大量纤维渗出和细胞，角膜后沉着物呈多个细小灰白状物，未见羊脂状物，这些说明B27在B27相关性葡萄膜炎的发病中发挥了重要作用。
B27分子是MHC-I类基因的产物，是一种位于细胞表面的肽结合性异二聚体，含1条重链和2个b2微球蛋白。过去认为，B27分子与多肽(多为第2位为精氨酸的9肽)结合形成的复合物被CD8+细胞毒T细胞识别后触发的自身免疫反应是B27惟一的致病机制。但May等人发现，只表达转染的人B27重链、剔除了b2微球蛋白基因的B27转基因鼠，仍可出现关节炎，提示B27可以不向CD8+T淋巴细胞递呈抗原而诱发关节炎。与其他多数HLA-B等位基因不同的是，B27分子的第67位氨基酸残基为半胱氨酸，通过该氨基酸残基的重链无需b2微球蛋白，即可形成稳定的同二聚体，这种二聚体能将不同于经典途径递呈的多肽递呈给T淋巴细胞。
Kollnberget等的研究显示，B27重链同二聚体可表达在脊柱关节炎患者的滑液和外周血淋巴细胞表面上，且前者的水平高于后者，它们还能被表达在多种类型的细胞上的免疫调节受体所识别。淋巴母细胞表面上有丰富的同二聚体。根据以上的研究结果推测，细胞表面的B27异二聚体复合物通过内吞腔室途径分裂，游离的重链相应地同二聚化，再次有效循环到细胞表面上。如果异二聚体不被合适的肽链稳定，则有分裂的危险，因此， B27同二聚体的相对丰富性依靠B27分子与肽链形成的复合物的稳定性，这种复合物的稳定性又受细胞内肽库的影响。在表达B27的个体，细胞内肽库可因细胞内病原体的感染而发生改变，继而正常的B27细胞表面分子平衡发生变化。因B27异二聚体和同二聚体同时存在，但它们又与不同的免疫调节受体结合，所以这种平衡的破坏可能会激发更为强烈的免疫反应或使炎症反应持续存在。
目前研究人员正在寻找有无导致急性前葡萄膜炎的易感基因。通过对强直性脊柱炎的IL-1和IL-1受体拮抗剂基因多态性分析发现，IL-1受体拮抗剂的IL-1RN*2等位基因与疾病有相关性。另有研究发现，IL-1受体拮抗剂的启动子多态性可增加葡萄膜炎或系统疾病的危险性，与B27阴性葡萄膜炎或对照组相比，B27阳性的急性前葡萄膜炎患者的TNF启动子多态性频率明显增高。最近的研究显示，葡萄膜炎的TNF-857T等位基因的频率明显增高，携带TNFRSF1A-201T 或 TNFRSF1A-1135T 等位基因的B27阳性患者有发生葡萄膜炎的倾向。以上研究提示促炎介质和其受体基因的变异似乎可影响葡萄膜炎的易感性和严重性。
除遗传因素外，环境因素也起了作用。最直接的证据就是反应性关节炎继发于远隔部位的细菌感染。有人对脊柱关节炎发生急性前葡萄膜炎的月份进行统计发现，一年中以12月发作最多，而该月又是感染的高发时期。作者也注意到，不少的B27相关性葡萄膜炎患者发作前，均有感冒、过度劳累及用眼过度等病史。Popov等用经照射过的B27转基因鼠的脾细胞去刺激已用B27+细胞免疫接种过的B27鼠的脾细胞时，则不能产生能破坏B27+靶细胞的细胞毒性T细胞（即产生了免疫耐受），但如B27+细胞免疫接种过的B27鼠脾细胞预先与沙眼衣原体共同孵育（即免疫耐受被打破）后，则能产生破坏B27+靶细胞的细胞毒性T细胞。以上研究提示细菌感染可能通过作为自身抗原的B27的机制来触发自身免疫反应。
如何治疗
局部外用糖皮质激素点眼液是一线治疗方法，该疗法便宜，易于接受，无明显的全身不良反应，如剂量足够，通常有效。同时外用散瞳剂可降低因睫状肌痉挛引起的疼痛，并可防止虹膜后粘连。对于难治性患者可经结膜下或球旁注射糖皮质激素。对于严重患者可全身使用激素，一般开始以相当于每天每公斤体重1mg的强的松量，7天后开始减量，3～4周后终止激素治疗。局部或眶周注射激素应注意预防激素对眼的不良反应如诱导眼内高压及加速白内障形成等，全身使用激素应注意预防胃肠道反应、骨质疏松和电解质紊乱等不良反应。
对于同时有明显的关节症状者，可用具有抑制前列腺素等炎症介质作用的非甾类抗炎药，因非甾类抗炎药不仅可控制关节炎症，而且也有助于缓解或预防眼葡萄膜炎的复发。研究发现，与B27阴性的银屑病关节炎或B27阳性的其他脊柱关节病相比，B27阳性的银屑病关节炎合并的葡萄膜炎常常更需要使用非甾类抗炎药来控制。
由于B27相关性葡萄膜炎比特发性葡萄膜炎更易复发，且易出现并发症，尤其是对局部点滴、眶周注射甚至口服激素无效或有激素依赖或有后葡萄膜受累的患者，需全身使用免疫抑制剂，以控制炎症和防止眼部并发症。一般开始选择非烷化制剂如甲氨蝶呤或硫唑嘌呤，如使用足够量的非烷化制剂仍不能有效控制病情者，可联合使用多种非烷化制剂或改用烷化制剂如环磷酰胺等。对以上治疗方法无效或不能耐受的后葡萄膜受累患者，可使用静脉免疫球蛋白。
近10多年来，人们一直在寻找难治性B27相关性葡萄膜炎的有效治疗方法。磺胺类抗生素如柳氮磺吡啶和其相关化合物具有广谱的抗炎作用，包括抑制细胞因子和炎性介质及杀灭肠道菌群等作用。Munoz-Fernandez等应用柳氮磺吡啶（500mg/d，每周增加500mg/d直至2g/d，严重者增至3g/d)治疗10例复发性急性前葡萄膜炎患者（7例B27阳性，所有患者在治疗前的1年内有3次发作，或3个月内有2次发作）的开放性研究发现，1年后患者眼炎的平均发作次数从研究前的3.4次/年下降到0.9次/年。Benitez-Del Castillo 等对22例合并葡萄膜炎的强直性脊柱炎患者应用1年的柳氮磺吡啶后，眼炎的发作频率和出现虹膜后粘连的频率均有明显下降，肠道炎症也得到缓解。不过，Wakefield等对72例脊柱关节炎患者的随机试验发现，环丙沙星不能降低眼或全身性炎症的发作。
葡萄膜炎患者的房水，强直性脊柱炎、反应性关节炎和银屑病关节炎的炎性关节内及炎性肠病的炎性肠道内均可检测到肿瘤坏死因子（TNF），且经大规模临床试验证实TNF拮抗剂Infliximab和Etanercept对脊柱关节炎有效，因此推测TNF拮抗剂可能对B27相关性葡萄膜炎也有效。
有研究报道，单剂量的10mg/kg Infliximab静脉注射成功地控制了7例患者的症状和体征，且缓解速度快(平均8天)，但其中4例在6个月内复发，1例转为慢性。由于本研究的样本数少，难以判定Infliximab能否控制疾病的病程发展。另外，有许多使用Infliximab治疗1～2例难治性B27相关性葡萄膜炎的个案报道显示，Infliximab有极好的控制炎症作用，但Smith等应用Etanercept治疗9例有葡萄膜炎和关节疾病的患者（其中2例为脊柱关节炎）进行的回顾性研究发现，无1例显示对眼部症状有好处。最近Braun对抗TNF制剂治疗强直性脊柱炎并发前葡萄膜炎发作的7项研究（4项为安慰剂对照，3项为开放性研究）进行了总结，总共有717例强直性脊柱炎患者，其中236例(32.9%)有前葡萄膜炎病史，应用Etanercept和Infliximab者分别有307例和90例，累计时间分别为430年和146.4年，有190例接受安慰剂治疗，累计70.5年。结果发现，使用抗TNF制剂组发生前葡萄膜炎的平均频率明显少于安慰剂组（分别为6.8次／100患者年和15.6次／100患者年，P=0.01)，其中使用Infliximab的发作次数又少于使用Etanercept（分别为3.4 次／100患者年和7.9次／100 患者年，尚未达统计学差异），该结果提示抗TNF制剂可明显降低前葡萄膜炎的发作次数，尤其是Infliximab更为明显。
虽然有研究显示第1次使用TNF拮抗剂时，有些患者的眼内炎症加重、复发或重新表现出来，甚至有报道可引起肺栓塞、充血性心力衰竭、狼疮样症状、玻璃体出血及反复输注后的抗核抗体阳性等，但对于难治性、慢性、累及后葡萄膜或危及视力的患者仍不适为一种较好的选择。
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