读书报告 | 寡转移或寡进展患者的局部治疗临床试验的进展与挑战

导读

文章讨论了在寡转移或寡进展患者中进行局部治疗的进展和挑战。寡转移疾病（oligometastatic disease , OMD)是指转移灶数量有限且可以通过局部治疗进行干预的一种状态，寡进展疾病（Oligoprogressive Disease, OPD）指的是肿瘤患者在接受治疗后，只有少数癌症病灶发生进展，而其它病灶保持稳定或有所改善的情况。由于在过去十年中，转移性癌症患者的管理发生了变革，局部治疗方法的应用不断扩大，但仍缺乏大规模的随机III期试验支持SBRT疗法的广泛应用。

本文主要针对试验设计和实施中，包括适当的患者选择、寡转移状态的定义、试验设计考虑因素、终点选择以及招募和随访提出建议和意见。文章提出了一些可行的策略，强调综合性的、以患者为中心的方法以及多学科团队的整合。最终目标是鼓励设计结构良好的临床试验，进一步指导实践，并提高寡转移/寡进展患者的预后。

定义

寡转移疾病的定义仍然存在争议，早期大多数试验和综述采用≤3-5个转移灶（包括原发肿瘤）的标准。Dingemans等人进一步定义最多可跨越3个器官出现5个转移灶。

EORTC-ESTRO指南提出了迄今最全面和复杂的分类，进一步定义了寡转移的状态和疾病表现类型。这个共识强调了影像学诊断寡转移病的重要性。通过提取17个寡转移病的特征，用二分类问题建立了一个决策树来分类寡转移类型，将寡转移分为9类。此外，作者还提出了一个动态的寡转移状态模型，来描述患者在疾病发展过程中可能经历的不同状态。

挑战一：篮子试验

篮子试验设计在评估肿瘤生物学背景不同的患者使用某种药物/治疗方法的效果方面具有优势。这些试验涵盖了一个多样化的患者队列，其特点是拥有统一的分子特征或特点的各种疾病类型，这种灵活的设计加快对干预措施的评估。

然而在寡转移疾病中评估放射治疗的效果时，篮子试验可能不是最合适的方法，原因在于：

1. 篮子试验中的患者分层依据病变数量而非肿瘤生物学特征。在寡转移疾病中，病变数量并不一定能反映肿瘤生物学特征和转移潜力。因此，仅仅根据病变数量进行分层可能无法准确评估放射治疗的疗效。

2. 寡转移病人群涉及到如（SBRT）的放射治疗和同时系统性治疗等多种治疗干预方式。在这种混合治疗干预的患者群体中，评估同時系统性治疗和其他干预对疗效的影响面临较大挑战。

3. 而篮子试验，则意味着在混合患者群体中只有一小部分患者接受放射治疗，这会导致从结果中得出结论存在一定的困难。此外，由于不同组织类型可能对治疗有不同的反应，篮子试验中的结果可能在组织学特异性研究中得出不一致的结论。

综上所述，篮子试验可能不是在寡转移疾病中评估放射治疗效果的最佳方法，需要进行更加针对组织学和生物学特征的评估方法。

挑战二：组织学特异性和定义不明

首先单一组织学类型的研究需要更多的时间和资源，尤其是少见病和罕见病在病例收集阶段存在困难（作者使用“寡转移”或“寡进展”在clinicaltrials进行检索，找到22项仍在进行的项目，其中单一组织学类型的RCT只有8项）；其次目前虽然对于寡转移的定义大部分在研项目都将入组标准限定在≤5个转移病灶，累及器官≤3个，但仍然存在分歧；另外生物学因素如基因突变和肿瘤大小也可能影响患者预后，例如已观察到BRAF、KRAS和SMAD4等基因突变与更差的预后有关。这些挑战决定了我们进行试验设计是需要尽可能全面考虑相关因素，如可安全靶向病灶数量、转移大小和部位，以及先前治疗历史。但是必须确保这些标准不过于限制，以确保此类试验的发现能够有效地转化为临床实践，在特异性和适用性之间取得最佳平衡。

挑战三：研究终点和随访

1. 尽管有证据表明PFS并非OS的良好替代指标，但是对于探索性的II期临床研究，PFS可能更合适；

2. 传统的结果如PFS和OS可能无法充分捕捉到寡转移灶采用局部治疗的获益。因此局部控制率和远处控制率，也是重要考虑因素；

3. 除了传统的生存指标外，生活质量也非常重要。[EORTC QLQ-30、计算机自适应测试（CAT）]。

挑战四：患者招募与管理

患者招募面临的挑战:

- 难以招募足够的参与者，造成试验过早终止。

- 患者因不符合资格标准而无法参与。

- 患者对试验的犹豫态度。

- 试验参与者需要承担更多的访问和测试，增加了财务和后勤负担。

- 缺乏经济援助和补偿会影响参与的意愿。

- 试验缺乏对少见病理类型的前瞻性数据。

解决建议：

- 培训专门的研究协调员或研究护士，为患者提供客观的信息，帮助他们做出决策。

- 使用决策辅助工具提高患者对试验的知识和参与的确定性。

- 公开透明地向参与者提供试验费用信息。

- 完善金融援助和补偿。

- 促进多样性参与临床试验的机会，以增加结果的适用性和公平性。

研究管理相关的挑战:

- 医疗肿瘤学家对多学科团队治疗的支持不一致。

- 竞争试验导致试验参与者重叠。

- 放疗后的洗脱期可能延迟参与者进入试验。

- 过度热衷SBRT治疗的疗效，缺乏充分证据。

- 临床医生之间缺乏透明和一致的沟通。

解决建议：

- 提供相对统一、全面的教育和信息传播平台，推动共识的形成。

- 及时了解新的临床试验，并确保试验团队可以筛选符合条件的患者和获得知情同意。

- 创新的临床试验设计有助于降低试验成本和管理问题。

- 采用适应性设计，根据试验难度决定招募可行的病人群体，确保试验顺利完成。

（Semin Radiat Oncol. 2023 Oct;33(4):416-428. doi: 10.1016/j.semradonc.2023.07.001）