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清道夫受体:脂质肾损伤的关键

2014-04-29 左洋洋 付蕾 王文健 史伟 中华肾脏病杂志

1982 年,Moorhead 等提出“脂质肾毒性”假说,提出脂质异常可导致动脉粥样硬化和肾小球硬化。该假说得到了全世界同行们的普遍重视,并相继被一系列的临床研究和动物实验所证实。现已证实,低密度脂蛋白(LDL)是影响慢性肾脏病(CKD)进程最具代表性的脂蛋白,在氧化应激、炎性反应等病理条件下被修饰成氧化LDL(ox ⁃ LDL)后毒性骤增。清道夫受体(scavengerreceptor, S

1982 年,Moorhead 等提出“脂质肾毒性”假说,提出脂质异常可导致动脉粥样硬化和肾小球硬化。该假说得到了全世界同行们的普遍重视,并相继被一系列的临床研究和动物实验所证实。

现已证实,低密度脂蛋白(LDL)是影响慢性肾脏病(CKD)进程最具代表性的脂蛋白,在氧化应激、炎性反应等病理条件下被修饰成氧化LDL(ox ⁃ LDL)后毒性骤增。清道夫受体(scavengerreceptor, SR)在外周组织细胞广泛表达,可识别并摄取ox⁃LDL,在泡沫细胞的形成中起关键作用。本文就SR及其在脂质肾损伤中的作用综述如下。

一、清道夫受体及其家族


清道夫受体最早由Brown 等发现,是一种细胞膜表面的糖蛋白,广泛分布于巨噬细胞、血管平滑肌细胞和内皮细胞等细胞上。SR 可与乙酰化LDL(ac⁃LDL)、氧化型LDL(ox⁃LDL)等结合,参与动脉粥样硬化、宿主防御、细胞黏附、细胞增殖以及细胞凋亡等多个病理生理过程。

根据SR结构的不同,将SR分为A、B、C、D、E、F、G、H、I 等9大类,其中A类SR,B类CD36,E类LOX⁃1,G类CXCL⁃16等可以通过内吞ox⁃LDL 参与脂质肾脏损伤的过程。见图1,表1。

A 类SR:SR⁃A 是II 型三聚体跨膜糖蛋白,由N⁃端胞质区、跨膜区、间隔区、α⁃螺旋卷曲区、胶原蛋白区和C端特异域等6个结构域组成。

SR⁃A I型与SR⁃A II型的区别在于I 型的C 端特异域表达保守的110 个氨基酸,富含胱氨酸,被称为富半胱氨酸域(SRCR域)。SR⁃AIII局限于内质网中,不能与细胞外配体结合。

SR⁃A 主要表达于巨噬细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞表面。SR⁃A的配基识别谱相当广泛,包括化学修饰的脂蛋白、多聚核糖核苷酸、天然或化学修饰的多糖、阴离子磷酸脂质及细菌脂多糖等。

B类SR:包括SR⁃BI和CD36等。SR⁃B是III型跨膜糖蛋白(两次跨膜),含有两个胞质域、两个跨膜域和一个胞外域。SR⁃BI主要表达在巨噬细胞、肝细胞和肾上腺皮质细胞,也在肾小管上皮细胞表达。

它的配体谱包括天然或修饰的脂蛋白、阴离子磷脂、凋亡细胞等。CD36主要表达在单核细胞、巨噬细胞、血小板、内皮细胞、平滑肌细胞上,其胞外片段为行使功能的区域, 具有许多配体结合部位,包括修饰的脂蛋白、血小板反应蛋白、带负电的磷脂、长链脂肪酸、胶原蛋白等。

E 类SR:LOX⁃1 是Ⅱ型单链跨膜糖蛋白,属C 型血凝素分子家族。LOX⁃1 分子结构可分为4 个区:胞质区、跨膜区、连接区和细胞外C端血凝样素样区。LOX⁃1表达在单核⁃巨噬细胞、内皮细胞、平滑肌细胞上。其配体除了ox⁃LDL,还有血小板反应蛋白、胶原和脂肪酸。

G 类SR:即CXCL16/SR⁃PSOX,该跨膜蛋白质从结构上可划为4 部分:含CXC 模体的趋化功能结构域,富含丝氨酸、苏氨酸和脯氨酸的黏蛋白样结构域,跨膜结构域以及具有转导信号可能的胞质结构域。

CXCL16主要表达在内皮细胞、平滑肌细胞以及巨噬细胞上。CXCL16 只能识别ox⁃LDL,而不能与ac⁃LDL结合。

I 类SR:CD163 是具有丰富半胱氨酸的SR 家族(SRCR)成员之一。它是单链跨膜糖蛋白分子,由胞外的SRCR结构域、1个跨膜片段和1个短小的胞质尾区所组成。

CD163 具有单核细胞⁃巨噬细胞特异性,在其他类型细胞上至今还未发现。它可以特异性地识别血红蛋白⁃结合珠蛋白(Hb⁃Hp)复合体, 是体内血红蛋白的特异SR。

二、SR在脂质代谢中的作用

SR参与和维持正常脂质代谢。SR是介导脂质内吞的关键性受体,在机体脂质代谢的调节中发挥重要作用。细胞表面的SR 能与修饰后的低密度脂蛋白结合,并将其转移到细胞内降解,具有清除修饰后的低密度脂蛋白的能力。

敲除SR后,脂质代谢的调节功能削弱,易导致脂质代谢紊乱,如SR⁃A 基因敲除小鼠血LDL 水平升高,血LDL/HDL 比例严重失衡。

由于SR⁃A 不受细胞内胆固醇浓度的负反馈调节,极易导致ox⁃LDL 及其它脂质成分在细胞内的大量积聚,导致泡沫细胞形成。因此,SR⁃A被认为是影响动脉粥样硬化病变脂质蓄积的决定因素。

此外,各类SR还通过特有的途径参与脂质代谢。SR⁃BI通过参与胆固醇逆转运的两端在人体内胆固醇的代谢平衡中十分重要。

一方面,肝脏和类固醇生成组织细胞表面的SR⁃BI可以通过“选择性摄取途径”介导胆固醇酯的摄取,被摄取的胆固醇酯用以合成胆汁酸或合成类固醇;另一方面,外周细胞表面的SR⁃BI 可以调节细胞内胆固醇的流出从而降低细胞内胆固醇负荷。

CD36 能通过干预巨噬细胞内胆固醇的流出促进动脉粥样硬化。此外,CD36还是游离脂肪酸的转运体,存在于脂肪酸代谢的各种组织细胞表面,可介导包括骨骼肌细胞及脂肪细胞等在内的多种细胞对脂肪酸的摄取及酯化,在细胞脂质代谢和能量代谢方面发挥了重要作用。

三、SR在脂质肾脏损伤中的作用及机制

A、B、E、G 和I 类SR 在肾脏组织中均有表达,但其表达部位有所不同。见表1。有众多证据表明SR介导脂质肾损伤。

在单侧肾切除的高脂饮食小鼠中,SR⁃A 敲除(SR⁃A-/-)小鼠蛋白尿以及肾纤维化的程度较野生型小鼠明显减轻。高胆固醇血症小鼠单侧输尿管梗阻模型(UUO)中,CD36 基因敲除(CD36-/-)小鼠肾间质巨噬细胞的活化和肾间质纤维化的程度明显减低。

高胆固醇血症的动物模型中肾动脉内膜LOX⁃l表达上调,而给予辛伐他汀可下调LOX⁃1的表达,减少肾动脉内膜增生,抑制肾脏纤维化,改善肾功能。高胆固醇血症小鼠单侧输尿管梗阻模型(UUO)中,CXCL16 的表达随着肾损伤的严重程度而增加。

脂质导致的组织损伤涉及脂质摄取、氧化应激和炎性反应状态的激活等几个关键环节,已有的研究表明,SR在这些方面均发挥着不同程度的作用,并且不同细胞表面的SR在这一过程中的作用也不尽相同。

1. SR 与脂质的摄取:


SR 可识别并摄取修饰的LDL,在泡沫细胞的形成中起关键作用。然而,不同的SR 摄入的脂质配体不同。如SR⁃AI/II 对ac⁃LDL 的亲和力明显高于ox⁃LDL,与之相反,CD36 对ox⁃LDL 的亲和力要高于ac⁃LDL,SR⁃BI 主要与高密度脂蛋白结合,LOX⁃1 和CXCL⁃16的配体特异性较高,与ox⁃LDL结合,不与ac⁃LDL结合。

由此可见,同一种氧化修饰的低密度脂蛋白可同时被多种SR 摄取。有研究发现SR⁃A 基因敲除后机体抵抗力下降,而对修饰的LDL的清除率并无改变,其原因可能是其他类型SR 激活并代偿了对血液中LDL 的清除。

有研究发现敲除小鼠巨噬细胞表面的SR⁃A能上调CD36的表达,相反,沉默CD36的表达也能使SR⁃A的表达增加。该一现象很好地解释了SR 的这种相互代偿的能力。

2. SR与肾组织内的氧化应激反应:

脂质肾损伤的始动因素还不清楚,但氧化应激的作用被认为十分重要。SR 可影响肾脏氧化应激反应,介导脂质肾脏损伤。如敲除SR⁃A能降低单侧肾切除术后高脂饮食小鼠肾脏中脂质蓄积和氧化应激反应的程度。

该研究结果提示,野生型小鼠肾脏中活性氧(ROS)增加了3 倍,而SR⁃A-/-小鼠肾ROS反而降低;该实验还发现肾脏中胆固醇含量与肾脏中ROS含量相关联,SR⁃A⁃/⁃小鼠肾ROS的降低伴有胆固醇含量的降低,表明ROS 的降低与肾脂质蓄积减少有关。CD36可通过增强氧化应激来介导肾小管的损伤。

高胆固醇血症小鼠单侧输尿管梗阻模型中,野生基因型小鼠肾间质氧化应激标志物的水平较CD36-/-小鼠明显增加。而抗LOX⁃1 抗体能显著降低由ox⁃LDL 诱导的ROS 的生成12。与之相反的是,CD163⁃HO⁃1 通路具有抗脂质过氧化的作用。

病理条件下(如AS,CKD等),血红素从游离血红蛋白转位到LDL分子,释放Fe2+,产生氧自由基,引起脂质过氧化,促进动脉粥样硬化的发展。CD163通过识别(Hb⁃Hp)复合体,调节血红蛋白的清除,防止游离血红素引起的脂质过氧化作用。

另外,更为重要的是,通过CD163⁃HO⁃1 通路的激活产生的胆绿素及其转化物胆红素,亦具有强大的抗脂质过氧化作用。

3. SR与肾组织内的细胞炎性反应:

SR通过参与外周炎性反应细胞的活化、黏附、募集以及泡沫细胞的形成介导脂质肾脏损伤。SR 如SR⁃A、CD36、LOX⁃1、CXCL⁃16 等可介导血管内皮细胞激活,激活的内皮细胞分泌黏附分子和趋化因子,使单核细胞黏附于血管内皮,并促进单核细胞迁移和在内皮下聚集,分化为巨噬细胞。

巨噬细胞通过表面的SR吞噬大量Ox⁃LDL形成泡沫细胞,从而诱导核转录因子⁃κB(NF⁃κB)等活化及细胞因子释放从而扩大炎性反应[33-34]。研究结果表明,SR⁃A 通过调节CD11c+细胞在肾脏的浸润及炎性反应介质的水平而调节炎性反应的强弱。

CKD 高脂血症小鼠模型中,CD36-/-小鼠与野生基因型小鼠( CD36+/ +)相比,NF⁃κB活性降低,转化生长因子β(TGF⁃β)信号通路激活程度降低,肾间质聚集的巨噬细胞减少。

LOX⁃1 能介导血管内皮细胞激活,分泌黏附分子和趋化因子,如血栓调节蛋白(TM)、细胞内黏附分子1(ICAM⁃1),后者在慢性肾脏病的进展中发挥了重要作用。CKD 患者体内CXCL16 的升高伴有磷酸盐以及C反应蛋白的升高。

与其他SR 不同,CD163 具有抗炎作用。一方面,CD163可以直接诱导细胞内信号传导,引起一些抗炎因子的分泌;另一方面,CD163 通过调节巨噬细胞对血红蛋白的清除,触发HO⁃1的高表达,降解血红素而生成CO和胆红素,产生抗炎性反应和抗氧化作用。

4. 肾脏固有细胞与外周炎性反应细胞表面SR的不同作用:

肾脏固有细胞和外周炎性反应细胞表面都能表达某些特定的SR,然而,这两者在脂质肾脏损伤中的作用有所不同。将表达SR⁃A 和敲除SR⁃A 的人类肾小管上皮细胞(HK⁃2)分别和ox⁃LDL一起孵育后,表达或过表达SR⁃A的HK⁃2内脂质蓄积增加,ox⁃LDL刺激的ROS生产增加以及单核趋化蛋白1(MCP⁃1)表达增加,后者是导致外周炎细胞募集的最为重要的趋化因子;相反,沉默SR⁃A能保护HK⁃2 细胞免受ox⁃LDL 刺激。

这些研究结果表明,肾小管上皮细胞的SR⁃A 启动了脂质诱导的氧化应激以及MCP⁃1的释放,使得更多的循环炎性反应细胞募集并促进肾纤维化。在高脂饮食诱导的小鼠肾脏损伤模型中,将野生型小鼠的骨髓移植给SR⁃A敲除小鼠,会导致该SR⁃A敲除小鼠肾纤维化加重。

相反,将SR⁃A基因敲除小鼠的骨髓移植给野生型小鼠,会显著减少蛋白尿,CD11c+细胞浸润以及减轻肾纤维化的程度,而且这种效应与血浆脂质水平无关。将野生型小鼠骨髓移植给SR⁃A敲除小鼠或野生型小鼠,没有这种保护效应。

这些结果表明外周循环炎性反应细胞表面的SR⁃A,较肾脏固有细胞表面的SR⁃A在介导脂质肾损伤发挥着更为重要的作用。

5. SR 与他汀类药物:


CKD患者现在普遍服用他汀类药物,他汀类药物能有效地纠正血脂异常。然而除了降低血脂,他汀类药物可能还能抑制清道夫的表达产生肾脏保护性效应。

一方面,他汀类药物能抑制ox⁃LDL 的生成减少清道夫受体的表达;另一方面,他汀类药物通过调节不同亚型的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)和NF⁃κB 的水平调节清道夫受体的表达。

阿托伐他汀能抑制泡沫细胞表达SR⁃A以及MCP⁃1,还能下调2型糖尿病患者体内CD36的表达,降低NF⁃κB和TNF⁃α的水平,产生抗炎效应,从而缓解糖尿病肾病的发展。

普伐他汀能抑制冠状动脉内皮细胞表面由动脉粥样硬化相关因子诱导的LOX⁃1表达上调,减少Ox⁃LDL的摄取,抑制黏附分子的表达及氧化应激反应。

四、总结与展望


尽管脂质肾脏损伤的机制研究不断深入,但脂质肾脏损伤的防治仍然是临床治疗的一个难题。一方面健康人高脂血症时不一定会出现肾脏损伤;另一方面在炎性反应和氧化应激的环境中,正常水平的脂质也会导致肾组织内严重的脂质积聚;第三,由于SR种类多样,相互之间调节复杂,单纯阻断一种SR 并不能完全阻断其他SR 对ox⁃LDL的摄取,所以设法模拟类似ox⁃LDL结构的SR阻断剂,借以阻断病理环境中的细胞对脂质的摄取,可能是未来脂质肾脏损伤防治的一个方向。

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