NEJM:儿童中的发热性尿路感染

　乔瓦尼·蒙蒂尼等 意大利博洛尼亚市Azienda Ospedaliero大学Sant’Orsola-Malpighi 综合医院儿科等

　　急性肾盂肾炎是儿童期最常见的严重细菌感染。许多受累患儿（尤其是婴儿）有严重的症状。倘若诊断及时，大多数病例容易得到治疗，尽管在某些儿童中发热有可能要用数天的时间才能消退。

　　大约7%～8%的女孩以及2%的男孩在出生后的最初8年里可发生一次尿路感染1,2。在男性和女性出生后的第一年里，发热性尿路感染的发病率最高，而非发热性尿路感染主要发生在3岁以上的女孩中2。在婴儿期后，局限于膀胱的尿路感染通常伴有局部症状并容易得到治疗。相反，发热的存在可增加肾脏受累的概率（敏感性为53%～84%，特异性为44%～92%）3，并与潜在的肾脏泌尿系统异常的可能性增加以及随之而来的肾脏瘢痕形成的危险较大相关4。

　　与尿路感染有关的肾脏瘢痕形成一直被认为是远期病残率高的一个原因5。因此，有经证实感染的患儿一直接受密集的评估和强效的治疗，并且他们经常接受手术或接受长期的抗生素预防治疗3,6。这种处理方法已受到质疑7,8。许多试验已进行或正在进行中，以确定评估和处理初次发热性尿路感染以及对它们进行后续干预的最佳方法。本篇综述就这一有争议话题的各种观点进行概述。

　　背景

　　发热性尿路感染患儿的抗生素治疗几乎已经消除了死亡危险，20世纪初，在因急性肾盂肾炎住院的儿童中，死亡率约为20%9。大约50年前，一项研究报告，在597例因复发性尿路感染而接受治疗的儿童中，210例有肾实质损伤10。那个时代的另一项研究报告，对72例因尿路感染住院的患儿随访11～27 年的结果显示，18%的患儿死亡，8%的患儿进展为肾功能不全，以及22%的患儿有一直未接受治疗的感染或复发性感染11。两项研究均假设，肾损伤仅与尿路感染相关，而忽略了先天性肾脏异常导致这些转归的可能性。在20世纪70年代初，反流性肾病概念的逐渐形成将膀胱输尿管反流与肾盂肾炎和迟发性肾脏瘢痕形成联系起来12。其结果是，曾患有发热性尿路感染的儿童常规接受有关泌尿道异常的评估，并经常接受长期的抗生素预防治疗10,13，膀胱输尿管反流的外科矫正术成为了标准治疗14。

　　在20世纪80年代，两项比较单纯抗生素预防治疗与单纯外科矫正术或联合辅助预防治疗的随机、对照试验显示，药物治疗组与手术组具有相似的结果 15,16。这些研究中的一项显示，治疗开始前的瘢痕形成患病率高（38%），而（治疗后）新瘢痕形成率和现有瘢痕形成的进展率低（分别为2%和9%），并且与持续性反流或突破性感染无关15。这样的结果强调了一个重要问题：先于感染存在的原发性肾损伤和与尿路感染相关的瘢痕之间的区别。原发性肾损伤与以前存在的梗阻和（或）可导致泌尿道发育障碍（发育不良，hypodysplasia）的遗传和发育因素有关联。然而，可在感染背景下发生的炎症过程（肾盂肾炎）也有可能产生瘢痕。

　　产前超声检查技术的改进已使医务人员经常能识别出子宫内（胎儿）的肾脏和泌尿道异常。到20世纪80年代中期，人们在（婴儿）出生前已经能够识别出重要的肾脏缺陷17和发育不良的肾脏，这种缺陷经常伴有膀胱输尿管反流18-20。目前，与提示获得性肾盂肾炎相关损伤是儿童中慢性肾脏疾病最常见原因的早期研究5不同，充分的产前超声检查研究显示，原有疾病很可能涉及其中。在当今时代基于人群的研究（其中产前超声检查研究常见），可识别出数量越来越多的有先天性肾脏畸形和反流的儿童21-24。

　　远期后果

　　大约60%有发热性尿路感染的儿童，如果在感染期间或感染后不久评估，则用锝-99m-标记的二巯丁二酸（DMSA）进行的肾脏闪烁显像检查有可见的光子缺损 ——这些检查所见被认为是肾实质有局限性病变（肾盂肾炎）的证据。其中，10%～40%（的病变）将有永久性的肾脏瘢痕形成4,25（与年龄无关）26,27。人们还不完全了解在既往健康肾脏中的感染相关瘢痕形成的远期医学危险。几乎还没有人进行过基于人群的（相关）随访研究28,29。一项瑞典研究28随访了57例有非阻塞性肾脏瘢痕形成的患儿以及51名在尿路造影检查时没有肾脏瘢痕形成的匹配受试者，随访时间截止到首次有症状的尿路感染后 16～26年。有单侧瘢痕的患儿与没有瘢痕者在随访结束时有相似的肾小球滤过率。然而，在7例有双侧瘢痕的儿童中肾小球滤过率的中位数从 94 ml/（min·1.73 m2体表面积）下降到84 ml/（min·1.73 m2体表面积）。研究发现，有瘢痕患儿与没有瘢痕者之间的24小时动态血压无显著差异29。

　　已进行的极少数前瞻性研究显示，远期（不良）后果的发生率低。在国际儿童反流研究中，研究者报告252例有反流患儿中的4例（1.6%）有高血压，主要为Ⅳ级高血压，该研究前瞻性地随访了10年30（图1说明了膀胱输尿管反流的分级）。在测量肾小球滤过率的133名儿童中有1名的清除率曾降至最低的研究入选水平[70 ml/（min·1.73 m2）]以下30。大多数前瞻性研究受到了随访时间相对短的限制30,31。

　　相反，回顾性研究已提示，与尿路感染相关的肾脏瘢痕形成可具有一种有临床意义的危险，并且以后慢性肾脏疾病（高达20%）、高血压（20%～40%）以及先兆子痫（10%～20%）的发生率高32-34。这类回顾性研究受到转诊偏倚的限制，因为专科（治疗）中心不一定见到绝大多数有无并发症、发热性尿路感染的患儿。此外，一些回顾性研究在普及产前超声筛查之前招募了患者32-34。另外，其他的研究假定，所有的有慢性肾脏疾病和膀胱输尿管反流的患者在过去曾有未经证实的尿路感染32-34。

　　有终末期肾病或（肾）移植物患儿的登记表19,21,35一般列有原发性肾疾病。北美儿童肾脏试验和协作研究21列出了对9854例患儿 [在以前的 20年里曾接受过（肾）移植物] 的初期诊断——16%有发育不良，16%有阻塞性尿路病，以及5%有反流性肾病。这些数据强调了对先天性损伤作为慢性肾脏疾病一种原因的认识。然而，这类登记表并未有针对性地将发热性尿路感染作为慢性肾脏疾病的一种危险因素加以阐述，而且有关原发性疾病的数据都是回顾性的，并且在诊断上并不统一。

　　肾盂肾炎和瘢痕形成的 病理生理学肾脏和泌尿道通常是无菌的。当细菌进入时有可能发生许多病况。一些儿童将出现无症状性细菌尿以及某些（儿童会出现）有炎症的膀胱炎（主要发生在膀胱黏膜），但（仅）少数儿童会发生发热性尿路感染，并伴大多数患有原发性免疫缺陷病的儿童似乎不易发生尿路感染。既使有原发性抗体缺乏状态的儿童（经常发生细菌感染36），以及有同时累及T细胞和B细胞功能的严重联合免疫缺陷综合征的儿童，也很少发生尿路感染。当在这类儿童中出现尿路感染时，相关的尿路异常似乎通常起作用37,38，表明尿流量充分和尿路上皮完好在预防尿路感染方面很关键。

　　某些细菌具有有利于建立感染的特征。例如，大肠杆菌具有促进尿路上皮（细菌）黏附的P菌毛，即使在有充分尿流量的情况下也如此39。在可能有尿流量异常和（或）排尿后有残留尿的肾脏畸形儿童中，即使是非黏附性细菌也有可能引起感染40。

　　当细菌侵入肾脏时，可形成局限性炎症，从而通过多种途径触发先天性免疫系统。人们公认的是，在识别出细菌以后，toll样受体信号传导41可启动一种涉及核因子κB的免疫反应以及细胞因子和趋化因子的生成42,43（图2）。如果一次肾实质感染在程度和持续时间上是有限的，则可以出现完全恢复。然而，持续的炎症有可能导致瘢痕形成，尽管人们还不充分了解易感因素。虽然已有研究者提出，血管内皮生长因子和转化生长因子β1的多态性44以及种族45是肾脏瘢痕形成的危险因素，但这些研究都是不确定的，而且缺乏验证集。

　　对尿路感染相关肾脏瘢痕形成发病机制的了解增加，将符合逻辑地导致辅助治疗策略的制定。动物模型研究46已显示，糖皮质激素可抑制感染相关的肾脏瘢痕形成。一项纳入急性肾盂肾炎患儿的研究47显示，地塞米松显著降低了尿白介素-6和白介素-8的水平，提示糖皮质激素在预防瘢痕形成方面的可能作用。然而，目前还缺乏确定性的研究。

　　一次急性发作的治疗

　　抗生素治疗是急性尿路感染治疗的基石，并且对防止感染定位于（肾）实质是重要的48。直到20世纪90年代中期，有关抗生素的选择、用药模式以及治疗持续时间还几乎没有一致意见49。在1995年至2001年期间，4项研究对静脉内抗生素疗法的较长疗程（7～14天）与较短疗程（3～4天）随后口服治疗进行了比较50-53。对这些研究的一次系统综述显示，无论静脉疗法的持续时间长短，后续肾损伤的发生率均无差异49。在1999年一项的研究中，霍伯曼等25在306例年龄1～24 个月的儿童中对以下两种疗法进行了比较：静脉内注射头孢噻肟3天后口服头孢克肟11天，以及单纯口服头孢克肟14天。结果显示（患儿的）转归没有差异。最近一项纳入502例1个月至7岁以下儿童的研究得出了相似的结果54。在这两项研究中25,54，治疗是在发生首次发热性尿路感染后给予的。因此，看起来口服抗生素在已出现首次发热性尿路感染的1个月以上儿童中有可能是恰当的。

　　当前美国儿科学会3建议，对于看起来病重或脱水或不能保持口服摄入（抗生素）的儿童，应考虑肠外抗生素治疗和住院治疗。该组织机构提出，当一例患儿正在呕吐但似乎没有“中毒”，或者当（患儿对治疗）不依从是一个令人担忧的问题时，应考虑门诊肠外抗生素治疗3。抗生素的选择取决于特定的（医疗）机构或地区的耐药模式。头孢菌素类和阿莫西林—克拉维酸是最常使用的口服抗生素3,7。当需要静脉治疗时，还没有特别的抗生素显示出优越性7。头孢菌素类和氨基糖苷类常被推荐使用3,7。表1列出了常被用于发热性尿路感染的抗生素。

　        尿路感染后的干预措施

　　抗生素预防

　　抗生素预防治疗最初于20世纪50年代被经验性使用10，但最早的有关预防治疗的对照试验直到20世纪60年代末才出现。3项小型研究56-58对预防治疗与安慰剂或无治疗进行了比较。其结果是非决定性的59。

　　2006年至2010年期间公布了6项比较预防治疗与没有治疗的前瞻性、随机对照临床试验。考虑这些研究的重点是膀胱输尿管反流的程度（图1）。4项研究纳入了共899名被分配接受预防治疗或没有预防治疗12～24 个月的儿童，大多数儿童没有膀胱输尿管反流或者有高达Ⅲ级的反流60-63。所有4项研究60-63均显示，两组中有症状的尿路感染复发率相似64，其中两项研究显示，Ⅲ级反流与无预防治疗组中复发性尿路感染可能性增高的趋势相关。然而，这些研究没有充分的（统计学）效力来按照反流级别进行分析61,63。这4项研究中的两项显示，在随访期间复发性肾盂肾炎导致的瘢痕形成发生于 1.4%～5.9%接受随机分组的人群中60,63。所有这4项研究60-63均为（统计学）效力不足和非盲化的研究。此外，这些结果均不能被推广到有 Ⅲ～V级反流的患儿。

　　在有膀胱输尿管反流和正常尿路的儿童中预防复发性尿路感染研究（PRIVENT，澳大利亚新西兰临床试验登记编号 ACTRN1260800047039265，在这项研究中，576名儿童被随机分配接受预防治疗或安慰剂共12个月），阐述了早期试验中的许多固有缺点。主要转归是有症状的尿路感染。结果显示，抗生素组13%以及安慰剂组19%的儿童被诊断为复发性尿路感染，并且对于有症状的尿路感染和发热性尿路感染而言，研究者均观察到了显著的组间差异。该研究的作者指出，12个月时，需要在14例病人中进行预防治疗 [95%可信区间（CI）为9～86] 才能预防1例尿路感染。然而，17%的研究参与者未接受反流评估，以及49%接受评估的参与者没有反流。此外，按照反流级别（该研究）没有充分的（统计学）效力来评估这些儿童。因此，正如作者所承认的65，考虑到尿路感染危险的降幅不大以及单次感染后（肾）损伤的危险低，预防治疗在预防肾损伤方面的益处仍然是推测性的。

　　在最近的瑞典反流试验中66，203例（128名女孩）有Ⅲ级或Ⅳ级反流的1岁患儿被随机分配接受以下3种方法之一 ——抗生素预防治疗、反流的内镜矫正术，或监督——并且随访24个月。在女孩中（有67例这类感染）而不是在男孩中（8例这类感染）发热性尿路感染的复发率高。接受抗生素预防治疗以及接受内镜治疗的女孩复发率（分别为19%和23%）低于监督组的复发率（57%，P<0.001）。在2名男孩和13名女孩中观察到有新瘢痕形成。在有新瘢痕的女孩中，8例正在接受监督以及5例曾接受内镜矫正术。预防治疗组无一例女孩有瘢痕形成（P=0.02）67。虽然没有达到300例患儿的目标例数68，但这项瑞典反流试验支持预防治疗在有Ⅲ或Ⅳ级反流的4岁以下女孩中的作用69。

　　根据在此回顾的研究，我们应该提出，在没有反流或有Ⅰ级或Ⅱ级反流的患儿中，预防治疗的作用是有疑问的，因为在没有预防治疗的情况下，每年的感染复发率是3%～8%64。对于有Ⅲ～V级反流并且再感染率高得多（28%～37%）的儿童64,66，预防治疗似乎将是恰当的，特别是在女孩中。目前还没有关于最佳预防治疗持续时间的数据。在大多数前瞻性试验中，治疗期一直是1～2年。最近一项包括11项试验（纳入2046例病人）的荟萃分析并不支持预防性抗生素的使用70。那项荟萃分析不包括按照反流级别进行的亚组分析。根据反流严重程度评估儿童的研究将是有用的。

　　一项北美发起的、针对有膀胱输尿管反流儿童进行的随机干预研究（RIVUR，ClinicalTrials.gov 编号NCT00405704，正在纳入600例2～72个月、在首次发热性尿路感染或有症状尿路感染后有Ⅰ~Ⅳ级膀胱输尿管反流的儿童），将很可能提供有价值的信息71。

　　膀胱输尿管反流的外科矫正术

　　膀胱输尿管反流可通过下述方式得以矫正：输尿管的手术再植入，或者于紧靠膀胱输尿管接合处在内镜下注射膨胀剂。报告的缓解率对于开放手术为98.1% （95%CI为95.1～99.1）以及对于单次注射后内镜疗法为83.0%（95%CI为69.1～91.4）72。目前还缺乏有关内镜治疗耐久性的数据。美国泌尿学会的指南72建议对几乎所有有膀胱输尿管反流的患儿使用连续的抗生素预防治疗而非外科治疗。对于年龄大于1岁的患儿，这些指南不建议常规进行外科干预，但对于有较高反流级别和存在瘢痕形成的患儿强烈支持手术。按照这些指南，在正接受预防治疗的儿童（有可能发生进行性瘢痕形成）中，应考虑对突破性发热性尿路感染或复发性感染进行抗反流操作。

　　辅助治疗

　　蔓越莓汁（被认为可抑制细菌黏附到尿路上皮细胞）已被用于预防复发性尿路感染73。一篇科克伦（Cochrane）综述显示，摄入蔓越莓制品有可能减少妇女中有症状尿路感染的数量74。近期一项研究提示在儿童中有相似的结果75。然而，目前还缺乏对蔓越莓制品进行标准化，这使对研究结果进行比较变得困难。

　　已有研究显示，包皮环切术与尿路感染危险下降相关 （P<0.001）76,77。一项荟萃分析显示，在普通人群中，为了预防1例尿路感染而需要实施的包皮环切术数量是111例次。该分析的作者提出，只有在尿路感染危险高的男孩中，或者在有高级别反流者中，包皮环切术才会提供净临床益处77。

　　首次发热性尿路感染后的成像检查

　　评估首次发热性尿路感染后儿童的最佳方法仍是一个有争论的问题。超声检查、排尿期膀胱尿道造影术以及用锝-99m-标记的DMSA进行的肾脏闪烁显影检查已经成为核心的成像检查方法。成像检查的原因是为了检出阻塞性畸形、膀胱输尿管反流和肾脏损伤，而目前尚缺乏对检测很重要的有关畸形、反流级别和损伤程度的共识意见。对膀胱尿道造影术的担忧包括辐射负担（尽管很小）、相关疼痛和痛苦，以及费用。

         超声检查

　　超声检查是无创性的而且可以显示多种解剖学异常。单纯的超声检查仅可以间接地检出膀胱输尿管反流。不同研究中Ⅲ～Ⅴ级反流的超声检出率不同，范围从 22%（仅在泌尿道扩张被定义为异常时78）到67%79和86%80 [当包括其他的超声检查异常（肾脏发育不良，膀胱或盆腔壁增厚，或有肾盂肾炎的体征）时]。然而，这种成像技术不能可靠地检出低级别的反流、肾盂肾炎或瘢痕形成78。在3项纳入了共864名儿童的试验中，初次发热性尿路感染后的前瞻性超声检查不能可靠地检出与反流或后续肾脏损伤相关的改变78,81,82。研究者在12%78、14%81和13%82的病例中发现以轻微异常为主，并且这些异常对后续的处理几乎没有影响。一篇系统综述和最近一项研究表明，大约70%的肾脏和泌尿道异常可在出生前通过妊娠中期和后期期间进行的常规超声检查检出83,84。

　　考虑到有临床意义的异常的检出率低，在3岁以下的儿童中，首次无并发症发热性尿路感染后的一种处理方法是，确定在妊娠后期期间进行的一次可靠且正规的超声检查是否对回顾有用。如果没用，则可实施超声检查。在我们看来，如果尿路感染的病程不典型（感染了除大肠杆菌以外的生物，对恰当抗生素的疗效反应延迟，存在异常的尿流，复发性感染，或有肾功能受损的证据7），则是超声检查的指征。一种备选的方法是，在所有2岁以下的儿童中，在初次发热性尿路感染后均进行一次泌尿道的超声检查3。

　　排尿期膀胱尿道造影术

　　排尿期膀胱尿道造影术通常需要通过导尿术将一种不透射线、有放射活性或超声对比85的介质注入膀胱中，然后在充盈和排空期间进行连续的成像检查以确定是否有膀胱输尿管反流。有关成像检查的大多数争议都集中在这项检查上。支持者引用了一种反流的严重程度与存在肾损伤之间的强烈相关性86。多数人将同意检出反流及相关扩张仍很重要的观点，因为肾脏瘢痕形成的危险增加，而在这种情况下能够进行内科或外科干预66。由于仅通过排尿期膀胱尿道造影术就能够可靠地确认反流的存在及其严重程度，因此一些研究者支持在首次发热性尿路感染后的所有儿童中实施膀胱尿道造影术78,87。其他人7主张检出较低级别的反流并无必要，而支持一种较有选择性的方法，旨在检出较高级别的反流。后面这种方法提出，如果出现以下情况则进行排尿期膀胱尿道造影术：如果一名儿童出现伴有非典型特征的首次发热性尿路感染—— 例如出生前或出生后的超声检查异常，非大肠杆菌感染，尿流异常，或者明显的肾发育不良或肾功能不全——或者如果一例有再次发热性尿路感染的患儿在首次发作后没有接受排尿检查。在有无并发症的首次发热性尿路感染而其他方面健康的患儿中，这种有选择性的方法可减少与操作相关的费用和痛苦。然而，该有选择性的方法有可能漏诊大量的在临床上有重要反流的患儿，直到发生另一种感染7,88。

　　肾脏闪烁显像检查

　　用DMSA进行的肾脏闪烁显像检查需要静脉内使用一种有放射活性的同位素，然后该同位素被肾实质所吸收，从而允许医师辨别出有可能代表急性炎症（正如肾盂肾炎中所见的一样）或肾脏瘢痕形成的摄取减弱区。（该检查）无需全身麻醉，尽管通过口服给药法实现的轻度镇静适用于极少的情况。辐射剂量（约为 1 mSv）是一个令人担忧的问题89,90。这项技术可被用于尿路感染的急性期，以便证实肾盂肾炎，或者从 6～12个月以后确定是否已经出现瘢痕形成。该技术也有可能检出是否存在肾脏发育不良82,88。区分肾脏发育不良和与尿路感染有关的瘢痕有时很困难。肾脏小而同位素摄取均匀有可能表示先天性发育不良，而伴有轮廓丧失的局灶区皮质摄取减少，或存在皮质变薄，有可能表示一种感染相关性瘢痕78（图3）。

　　在尿路感染急性期进行的肾脏闪烁显影检查，如果闪烁显影检查提示为肾盂肾炎（一旦尿细菌培养为阴性）则随后进行的膀胱尿道造影术，已被称为“自上而下”（top down）法91,92，并且该方法将重点放在推定的肾盂肾炎和瘢痕形成上。这种方法有可能减少实施膀胱尿道造影检查的次数。一些研究已经显示，在临床上相关的膀胱输尿管反流（伴扩张）与闪烁显影扫描异常之间存在一种强相关性91,92，虽然最近一项研究93显示，在46例有Ⅲ～Ⅴ级反流的儿童中，30.5%在一次急性感染期间有正常的扫描结果。

　　一些研究者建议，在一次急性感染后的6～12个月进行肾脏闪烁显影检查，以检出瘢痕形成，这将需要随访82,88。

　　其他的成像检查技术（例如计算机体层摄影和磁共振成像）在疑及肾内脓肿时，或者在（患儿）对抗生素治疗有延迟的疗效反应时，可能有作用94（更多信息请参见最近一篇有关成像检查方法的综述95）。

　　大多数有一次无并发症的首次发热性尿路感染的患儿，可有一次顺利的恢复。尽管如此，人们仍有一个萦绕在心头的担心：如果放弃研究，任何人都可能漏诊极少数的病例，在这些病例中，用产前超声检查不能检出在临床上重要的泌尿系统问题或肾脏问题。

　　结论

　　在儿童中对发热性尿路感染的处理正在不断发生变化。在大多数患儿中，口服和静脉内使用抗生素似乎等效。产前超声检查的增加已经显示，儿童中重要的肾脏损伤经常与存在发育不良（伴泌尿系统异常）有关（图4）。然而，在某些儿童中可出现感染相关的肾脏瘢痕形成，这可引起发育不良肾脏中的进一步损伤，并且在既往正常的肾脏中有产生晚期效应的可能性。在近期的研究中，抗生素预防的价值已受到质疑（图4）。还需要更多数据以确定哪些患儿可能从抗生素预防中获益。正在进行的研究可能有助于回答这些问题。

        （N Engl J Med 2011; 365：239-50. July 21, 2011）