散发性成人型神经元核内包涵体病一例
2019-12-13 王艳 易艳辉 李小渡 中华内科杂志 神经科病例撷英拾粹
患者女，62岁，农民。因“发作性头痛伴意识不清3年”入院。患者于3年前无明显诱因反复出现发作性头痛，吐词不清，共发作7次，每次头痛后数分钟-数十分钟即出现意识不清，呼之不应，意识不清持续数天（一般7d左右），每次均伴有发热，体温38°C左右，有时伴有发作性肢体抽搐，无双眼睑上翻及眼球上窜，无口吐白沫，曾于多家医院诊治，未能确诊。于2018年7月4日再次无明显诱因出现头痛，吐词不清，并感右上肢无力，
患者女，62岁，农民。因“发作性头痛伴意识不清3年”入院。患者于3年前无明显诱因反复出现发作性头痛，吐词不清，共发作7次，每次头痛后数分钟-数十分钟即出现意识不清，呼之不应，意识不清持续数天（一般7d左右），每次均伴有发热，体温38°C左右，有时伴有发作性肢体抽搐，无双眼睑上翻及眼球上窜，无口吐白沫，曾于多家医院诊治，未能确诊。于2018年7月4日再次无明显诱因出现头痛，吐词不清，并感右上肢无力，无行走不稳，无呕吐，无畏寒、发热，无抽搐及意识不清，在家休息1d，症状无好转。2018年7月5日入住当地医院神经内科，期间出现行为异常，在当地医院诊断为“急性脑梗死”，经治疗病情无明显好转，为求进一步诊治，转入我院。既往史：有“子宫肌瘤”病史；2017年在外院诊断为“帕金森病”，坚持服用多巴丝肼片0.125g 3次/d、苯海索片1mg 2次/d、司来吉兰片5mg 2次/d治疗，症状无明显改善。否认沿海地区居住史；否认家族中类似病史。
入院时体检：体温37.0℃，脉搏94次/min，呼吸22次/min，血压180/98mmHg（1mmHg=0.133kPa）；神志呈浅昏迷，双侧瞳孔等大等圆，直径约3.0mm，对光反射灵敏，右侧鼻唇沟变浅，口角左歪；颈部肌肉紧张，疼痛刺激下右上肢肌力0级、右下肢肌力1级、左侧肢体肌力3级，右侧肢体肌张力低，右侧巴宾斯基征阳性，凯尔尼格征、布鲁辛斯基征阴性；双肺可闻及湿哕音，心脏、腹部体检未见异常。辅助检查：头颅磁共振成像（MRI）平扫+弥散加权成像（2018年7月6日，外院）示弥散成像可见双侧额顶叶皮层区域条片状异常信号，考虑缺血可能，相应部位T1成像、T2成像及表观弥散系数（ADC）像未见异常信号（图1）；脑脊液生化+常规（2018年7月6日，外院）正常。
入院后完善相关检查：头颅MRI弥散加权成像（2018年7月11日，本院）示：双侧额、颞、枕叶皮髓质交界区条片状高信号；动态脑电图：（1）背景活动以全导持续性θ慢波活动混杂δ分布为著，提示脑功能严重损伤，睡眠分期及睡眠波分布欠连续；（2）监测期未见明显癫痫样放电波。予以阿昔洛韦抗病毒、头孢他啶抗细菌感染等治疗及对症支持治疗。于2018年7月16日进行了皮肤（右侧下肢外侧，外踝上方10cm处，包括表皮、真皮和一定的皮下组织）、腓肠神经（右下肢外踝后方1.5cm处）、肌肉（左下肢后侧中段稍内侧）活检。活检可见腓肠神经变粗，直径约3mm，电镜下结果显示（图2-4）：神经束内2类神经纤维均减少，施万细胞数目多、增生，部分髓鞘变薄或分层或空泡变性，轴索内水肿、线粒体空泡化；皮肤成纤维细胞可见核内包涵体；肌肉活检可见部分肌纤维内少量脂滴散在沉积，肌膜下小灶线粒体稍增多、聚集，少部分线粒体固缩、致密变，少部分水肿、空泡化，局灶肌膜下少量脂褐素沉积。明确诊断：散发性成人型神经元核内包涵体病。住院期间，患者病情无好转，于2018年7月24日出现病情加重，血氧饱和度下降、血压测不出，积极抢救后自动出院。出院后随访，患者于当日在回家途中死亡。
讨论
神经元核内包涵体病（neuronal intranuclear inclusion disease，NIID）是一种临床异质性神经系统退行性疾病，可在全身多个器官出现细胞核内嗜酸性包涵体，以皮肤活检可见核内嗜酸性包涵体及头颅MRI弥散成像可见特征性皮质，髓质交界区信号为特征。根据其发病年龄，此病可分为幼儿型、青少年型、成人型，其中成人型以认知功能障碍为初始症状或核心症状。确诊一般依靠皮肤活检或者直肠活检病理。
该病可表现为锥体系和锥体外系症状、小脑性共济失调、痴呆、痫性发作、周围神经病以及自主神经功能障碍。国内于2018年11月由陈为安等首先报道了1例以发作性意识障碍为主要症状的病例。本例患者慢性起病，反复发作性病程，表现为发作性头痛及意识障碍，这与国外报道的成人型NIID初始症状或核心症状不符，头颅磁共振弥散像具有典型的“皮层下绸带征”，符合NIID的特点，经过皮肤活检明确了诊断。患者病程表现为临床与影像学分离，即表现有头痛、意识障碍等发作性症状，而影像学表现持续存在，机制尚不明确，有待于进一步的研究。
由于最初诊断不明确，我们同时做了皮肤、神经、肌肉的活检。神经活检肉眼可见腓肠神经增粗。周围神经增粗常见于慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、腓骨肌萎缩症、麻风等。目前国内外对此病的周围神经损害认识尚不足。此患者出现周围神经增粗原因尚不明确，是特例还是具有普遍性？NIID与引起周围神经增粗的疾病合并存在还是NIID本身引起了周围神经增粗?是否为NIID本身引起了周围神经脱髓鞘后再生所致？目前我们尚无法明确，有待于更多的神经活检证据。
既往关于NIID有两种假说：一是它可能是一个多聚谷氨酰胺病，其中受影响的基因尚未确定；二是它可能包括影响重叠分子通路的遗传障碍。然而，由于神经元核内包涵体的分子底物仍然未知，其致病机制仍然未被阐明。也有研究认为，核包涵体不一定对神经元有毒性。本例患者神经及肌肉活检的电镜资料显示：神经元内神经纤维、髓鞘、线粒体异常，肌肉也可见线粒体异常，所以我们推测，线粒体结构及功能的异常在此病的发生、发展中可能起一定作用。
由于NIID的临床异质性，此病可能会被误诊为各种类型的痴呆、帕金森病、癫痫、脑炎、短暂性脑缺血发作、卒中等。本例患者病程迁延，呈发作性病程，由于对影像学认识的不足，曾一度被诊断为“急性脑梗死”“脑炎”“帕金森病”。因此，对于疑似诊断的病例，及时行磁共振弥散成像检查，必要时行皮肤活检协助诊断，对于及时明确诊断、评估预后具有重要意义。
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