中国药科大破解地榆皂苷治疗溃疡性结肠炎之密钥：脂质代谢组学革命开启，中科院权威认证引领新篇章！

溃疡性结肠炎（UC）是一种结肠和直肠的慢性炎症，表现为持续的黏膜炎症。UC的确切病因尚不清楚，但可能与肠上皮屏障破坏、遗传缺陷、环境效应和免疫反应有关。目前常用药物包括柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪、糖皮质激素和免疫抑制剂等，但存在一定的反应不良、副作用及耐药性。因此，需要探索新的治疗方案来克服传统治疗的缺点。

地榆，其性味表现为苦、酸、涩，且性寒；药效主要归属于肝经与大肠经。在中医理论中，地榆具备凉血止血、解毒敛疮等多重功效。而地榆皂苷提取物（SSE）作为地榆的主要活性成分，已被证实具有抗炎、抗菌、抗氧化等丰富的药理活性。尽管如此，关于SSE在UC治疗方面的具体应用效果及其潜在的治疗机制，目前仍缺乏深入且明确的研究和阐释。

日前，一篇名为“Insights into Q-markers and molecular mechanism of Sanguisorba saponins in treating ulcerative colitis based on lipid metabolism regulation”的论文探讨了SSE对UC的相关作用效果。

图1 论文首页

SSE具有抗UC作用

研究利用2.5%葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导UC小鼠模型后，给UC小鼠连续7天灌胃给予SASP（阳性对照药物）、SSE混悬液或生理盐水，并每天记录小鼠的体重变化。随着UC的进展，小鼠的体重显著降低（图2A）。然而，接受SSE和SASP治疗后的小鼠体重减轻得到了明显的改善。同时，UC小鼠结肠长度显著缩短，而SSE治疗显著缓解了UC小鼠结肠长度的减少（图2B）。

此外，通过HE染色，研究发现UC小鼠结肠存在显著的损伤，包括肠上皮细胞的大量变性、坏死和脱落，以及黏膜和固有层的严重炎症细胞浸润。然而，SSE或SASP的灌胃给药显著减轻了UC小鼠的结肠损伤（图2C）。

研究还使用阿尔新蓝染色对小鼠结肠进行染色分析，结果显示对照组结肠标本中含有大量的杯状细胞和丰富的黏液（2D）。然而，饮用含DSS的水会导致小鼠杯状细胞的破坏，进而导致黏液层厚度减少。但SSE和SASP处理逆转了DSS诱导的杯状细胞损失和黏液层变薄的现象。

为了进一步探索SSE对UC的保护作用，研究测定了小鼠结肠中促炎因子的水平。UC小鼠的结肠中促炎因子水平显著高于对照组小鼠，而SSE和SASP治疗显著降低了结肠促炎因子的表达（图2E-G）。结果表明，SSE可能对UC具有一定的治疗潜力。

图2 SSE对UC模型小鼠抗UC作用的研究

SSE对体外模型抗UC作用的研究

杯状细胞是特殊上皮细胞，分布于多个黏膜表面，维护黏膜屏障并分泌黏液、抗菌蛋白等，在先天免疫系统中具关键作用。研究表明，溃疡性结肠炎模型中，小鼠结肠杯状细胞受损，黏液层厚度减少，但SSE处理可逆转此现象。

该研究在体外培养结肠组织，探讨SSE对结肠杯状细胞黏液分泌的影响，并使用CCH作为阳性药物，结果表明，CCH能刺激结肠杯状细胞收缩，促进黏液分泌（图3A-B）。免疫荧光测定法测量MUC-2（黏蛋白）实验显示，CCH和SSE均可显著增大结肠组织电位差，促进黏液分泌（图3C）。

为探究SSE对UC的治疗潜力，研究建立了LPS诱导的RAW264.7和NCM460细胞肠炎模型。在500ng/mL LPS刺激下，RAW264.7细胞产生NO和促炎细胞因子（图3D），而5至20μg/mL SSE能显著抑制NO产生及降低TNF-α和IL-6水平（图3E-F）。同样，在NCM细胞中，LPS刺激会导致炎症因子水平上升，但SSE也减少促炎细胞因子增加（图3G-I）。这些发现为SSE在UC治疗中的潜在应用提供了支持。

图3 SSE对体外模型抗UC作用的研究

SSE对UC小鼠血脂质组学的影响

经过对UC与对照小鼠血清脂质组学的OPLS-DA分析，研究筛选出（变量投影重要性）VIP值超过1的脂质。结果显示，VIP值超过1的脂质主要为（磷脂酰胆碱）PCs和（甘油三酯）TAGs。与对照小鼠相比，UC小鼠血清中大部分PCs的含量明显降低（图4A-B），SSE给药后小鼠血清中大部分PCs的含量显著高于UC模型小鼠（图4C）。

此外，研究还对UC建模和SSE给药对小鼠血清脂质组学的调节作用进行了PCA分析。结果显示，UC建模导致了脂质组学的明显偏差，而SSE给药可以纠正UC小鼠血清中脂质组学的偏差（图4D）。特别是，UC小鼠血清中的PC34:1和PC34:2水平仅为对照组血清的一半，SSE可以显著逆转PC34:1和PC34:2水平的下降（图4E）。

另外，与对照小鼠相比，UC小鼠血清中大部分TAGs的含量也明显降低，而SSE给药则能显著逆转这些TAGs的降低（图4F）。这些结果为进一步了解UC的发病机制和SSE的治疗作用提供了重要依据。

图4 SSE对UC小鼠血清脂质组学的影响

SSE对UC小鼠结肠脂质组学的影响

经过PCA分析，研究发现UC小鼠的脂质组学与对照小鼠存在显著差异，而SSE给药对UC模型小鼠结肠中的脂质组织学具有显著的调节作用（图5A）。与血清中脂质组学的结果相吻合，UC小鼠结肠中PC34:1和PC34:2的水平明显降低，但SSE给药可以有效地恢复这些PC的含量(图5B)。此外，UC建模也显著降低了主要的TAGs水平，然而SSE能够逆转这种降低趋势（5C-D）。

图5 SSE对UC小鼠结肠脂质组学的影响

经验证，成像质谱显微镜（iMScope）在评估组织切片和细胞内源性及外源性成分空间分布方面具有显著潜力。研究采用iMScope对PC34:1和PC34:2的空间分布进行了深入探讨。结果显示，在UC小鼠结肠中，PC34:1和PC34:2的质谱强度明显低于对照组，而经过SSE处理后，这些PCs的含量得到了显著恢复（图6）。

图6 利用iMScope获取小鼠结肠内PC34:1和PC34:2的空间分布

结论

SSE是一种有前景的UC治疗候选药物，可显著缓解DSS诱导的UC症状，为地榆治疗UC提供了科学支持，有望开发新的UC治疗剂。

参考文献：

Yu T, Wu L, Zhang T, Hao H, Dong J, Xu Y, Yang H, Liu H, Xie L, Wang G, Liang Y. Insights into Q-markers and molecular mechanism of Sanguisorba saponins in treating ulcerative colitis based on lipid metabolism regulation. Phytomedicine. 2023 Jul 25;116:154870. doi: 10.1016/j.phymed.2023.154870