CSCO会议期间召开“HER TALKS”卫星会 乳此美丽，愈见未来

2017年CSCO学术年会在风光旖旎的厦门如期而至。2017年是值得纪念和庆贺的一年，今年是CSCO 成立20周年，在这一年当中，肿瘤学届也发生了很多大事。2017年7月19日人力资源和社会保障部宣布：将注射用曲妥珠单抗(赫赛汀?)等36种药品纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2017年版)》乙类范围，这意味着全国众多的HER2阳性乳腺癌患者有机会接受抗HER2靶向治疗。为了更好的探讨赫赛汀?在临床的合理应用和获益最大化，CSCO会议期间，罗氏制药召开“HER TALKS”卫星会，特邀徐兵河教授和江泽飞教授担任大会主席，并云集国内乳腺癌领域大咖刘健教授、金锋教授和刘红教授共同畅谈赫赛汀?抗HER2治疗。

江教授在开场致辞中特别感谢了罗氏公司作为新药研发企业，为肿瘤患者的治疗开发提供了很多有效的新产品，也同时感谢罗氏公司作为CSCO团体会员多年来对CSCO的支持。今年，赫赛汀?正式纳入国家医保，价格可及，更多的HER2阳性患者可以使用。在这一大的背景下，我们更需要探讨，赫赛汀?在真实世界中的合理应用，让更多患者从中受益。

讲者：刘健教授 福建省肿瘤医院

2016年，习近平总书记在全国卫生与健康大会上指出，要让广大人民群众享有公平可及的健康服务。那么，什么是医疗公平？医疗公平是指根据生命权的要求，按合理的或大家都能接受的道德原则，给予每个人所应得到的医疗服务。医疗公平的主要内容包括：底线保障，机会平等，贡献分配和调剂分配。

那我国目前的医疗现状是否达到了公平的状态呢？目前，赫赛汀?是HER2阳性乳腺癌的标准治疗，无论早期还是晚期患者都能从赫赛汀?治疗中显著获益。来自国内真实世界研究，纳入2010-2015年间国内13家医院合计1139例HER2阳性浸润性乳腺癌患者，评估曲妥珠单抗在中国的实际使用和有效性。结果显示，资源富足地区赫赛汀?获得率显著高于资源贫乏地区，尤其是早期乳腺癌患者，曲妥珠单抗的使用比例在资源富足地区和资源贫乏地区差距甚远，分别为37.3% vs. 13.0%。此外，国内部分地区>40%的晚期乳腺癌患者从未获得任何赫赛汀?为主的靶向治疗。

与全球发达国家相比，我国差距甚远。2015我国卫生和计划生育事业发展统计报告中，2014年，对中国及世界其他主要国家的调查显示，我国人均医疗卫生费用为420/美元，远远低于美国（9403/美元）。此外，我国医疗资源与医疗需求严重不匹配，50.32%的人口居住在农村，但80%的医疗资源集中在城市。农村看病难，看病贵，病人流向大城市、大医院。2009年，全国乡镇卫生院门诊、住院工作量分别占全国的16.8%和29.2%，虽然服务人数由于新型农村合作医疗推广有所增加，但4.8日的平均住院天数和60.6%的病床使用率均大幅低于全国平均水平。

如何促进医疗公平呢？国家提出了“三医联动”新定义，三医包括：医疗、医保、医药联动，这是一项民生、民心工程，目的在于满足人民群众的健康需求。医保方面，为了人民的利益，国家和政府也在不断推进医改：开展医疗保障建设，使人人享有基本卫生保健服务；社区医疗增大比重；城镇居民基本医疗保险全覆盖等。另一方面，提出医疗支出应以医保为主，多方参与，共同解决患者支付问题。以赫赛汀?为例，2013年进入江苏医保，2017年进入上海医保，2017年9月1日，赫赛汀?进入国家医保，价格下降，个人自付比例10%-50%（根据各地政策有所不同）。医药方面，目前部分抗肿瘤药物，价格大幅度下降，如曲妥珠单抗、贝伐珠单抗等，使得更多患者能够负担得起。最后，作为一名医生需要做点什么？规范诊疗、提升患者知情权、沟通和包容；以HER2阳性乳腺癌为例，指南推荐越早使用赫赛汀?越早获益，靶向治疗为时未晚；保证足疗程足疗效：早期患者使用一年是标准治疗；晚期使用至疾病进展，疾病进展后应持续抗HER2治疗。

从争论到定论——一年是赫赛汀标准辅助治疗疗程
讲者：金锋教授 中国医科大学附属第一医院

今年3月，St. Gallen会议中对乳腺癌的治疗提出了新的理念——“加减法”，经过半年的临床实践，我们对“加减法”有了一些初步的探索和心得。所谓的加减法，我们可以细分为化疗的加减法、TNBC乳腺癌的加减法、新辅助治疗问题、内分泌治疗的加法，如延迟使用时间或加用OFS及靶向治疗的加减法等。今天主要分享靶向治疗的减法，有两个思路，一是减少细胞毒药物，另一个是靶向抗HER2治疗的疗程能否更短？1年？6个月？≤3个月？

目前，曲妥珠单抗辅助1年疗程为国内外权威指南所推荐。NCCN指南关于辅助抗HER2治疗，专家团推荐对于HER2阳性肿瘤患者进行1年抗HER2治疗。ESMO抗HER2治疗中推荐曲妥珠单抗1年获批用于淋巴结阳性以及肿瘤>1cm的N0患者。由于相对较高的失败风险, 即使对于肿瘤<1cm的N0患者, 也应考虑给予曲妥珠单抗治疗1年, 尤其是ER阴性疾病。St. Gallen指南中推荐，ER阴性、HER2阳性T1a, 淋巴结阴性的患者不推荐接受辅助全身治疗；T1b,c, 淋巴结阴性的患者推荐接受化疗+曲妥珠单抗1年；更高T或N分期，推荐蒽环类→紫杉类联合1年曲妥珠单抗治疗。

针对曲妥珠单抗疗程的争论层出不穷，1年的标准疗程能否被撼动？目前，关于疗程之争主要分为：1年，6个月，≤3个月。今天我们一起来回顾一下这个领域的大数据和小随机研究。

疗程之争：缩短的辅助曲妥珠单抗疗程是否带来同等疗效——6个月疗程？

PHARE研究是大家比较熟悉的研究，主要评估曲妥珠单抗6个月对比1年，是否非劣效。结果显示1年组和6个月组，2年的DFS率（95%CI）分别为93.8%（92.6–94.9）和91.1%（89.7-92.4）；HR 1.28（95%CI：1.05-1.56），P=0.29。两组置信区间不重叠，表明治疗组之间存在真正的差异。研究未能证明6个月相对于1年曲妥珠单抗治疗的非劣效性，所有亚组中均显示曲妥珠单抗治疗1年的DFS优于曲妥珠单抗治疗6个月的趋势。另一由希腊肿瘤研究组(HORG)开展的一项多中心随机研究Hellenic Oncology，旨在评价12个月vs. 6个月辅助曲妥珠单抗联合密集剂量化疗用于淋巴结阳性或高危淋巴结阴性的早期乳腺癌的疗效及安全性，入组481例患者，随机分组为接受化疗+12个月(n=241)或6个月(n=240)辅助曲妥珠单抗，主要终点为3年DFS。结果显示，12个月对比6个月组，患者3年的DFS分别为95.7% vs. 93.3%, 研究未能证明6个月 相对于1年曲妥珠单抗治疗的非劣效性。此外，一项正在进行的6个月对比1年的非劣效研究Persephone，这是在美国进行的多中心、前瞻性、Ⅲ期随机对照研究，入组HER2（+）、无转移乳腺癌无放疗、化疗史，随机1:1分组接受CT→H:q3w x 18或CT→H:q3w x 9治疗，预期入组人数4000例，主要研究终点为DFS。我们期待这一研究结果，但当下，我们仍应该将辅助赫赛汀1年治疗作为标准。

2009年前，我们非常盼望的FinHER研究，当时我们的思考是，赫赛汀辅助治疗一定需要1年吗？对于一小部分患者，辅助治疗9周是否可行？FinHER研究主要是入组既往没有使用过靶向药物的患者，结果显示，5年长期随访未能证实9周辅助治疗的获益。

另一项我们谈论的比较多的ShortHER研究，在2007年12月至2013年10月共入组1253例患者，主要研究终点为DFS。至报道时，中位随访时间5.2年，共189例DFS事件，1年治疗组和9周治疗组的DFS事件数目分别为89例和100例，5年DFS率分别为87.5%和85.4%；HR（90%CI）为1.15（0.91-1.46），90%CI的上限跨过预设的1.29，超过非劣效性边界。因此，ShortHER研究也未能证实9周相对于1年的非劣效性。其它正在进行的9周对比1年的非劣效研究SOLD，这是在芬兰进行的一项多中心、随机对照、Ⅲ期研究，2008年开始入组，预期入组3000例患者。研究入组HER2（+）淋巴结阳性或病理分期N0，肿瘤直径大于5mm的患者，随机1:1接受HD x9周→FEC x9周或HD x9周 → FEC x9周→H 至满1年，主要终点为DFS。我们期待这一研究结果。

以上主要介绍小随机研究，来自大数据的研究如何呢？一项纳入4项研究7614例患者的荟萃分析，评价一年vs.短于一年曲妥珠单抗辅助治疗的疗效和安全性，结果显示1年标准曲妥珠单抗与缩短疗程相比，显著改善患者的OS(HR 1.28；95%CI：1.02-1.63, p=0.04)和DFS(HR, 1.24；95%CI：1.07-1.44, p=0.004)，因此1年曲妥珠单抗是抗HER2辅助治疗的标准方案。

综上显示，多项失败的非劣效研究以及荟萃分析证实，缩短疗程的曲妥珠单抗无法取代1年疗程。1年是目前HER2阳性乳腺癌患者曲妥珠单抗辅助治疗的标准疗程，显著减少复发，增加治愈机会。

靶向治疗，为时未晚
讲者：刘红教授 天津医科大学肿瘤医院

刘教授在讲课中分享了自己亲身经历的3个故事，贯穿演讲，于细微中融入感动。抗HER2治疗的问世改写了HER2阳性乳腺癌的预后，1986-1992赫赛汀?上市前抗HER2治疗率0%，2004-2008赫赛汀?上市后抗HER2治疗率72%。一项配对分析1986-1992年间和2004-2008年间的两组I-III期乳腺癌患者的复发模式，共纳入7178例患者。主要终点是根据生物标志物状态的复发风险率(HRR)。结果显示，在普及了曲妥珠单抗抗HER2治疗在早期乳腺癌的使用后，HER2阳性乳腺癌的复发率大幅降低。以曲妥珠单抗为基础一年标准辅助治疗让更多HER2阳性早期乳腺癌患者走向治愈之路，CMF经典化疗方案时代，HER2阳性早期乳腺癌的10年DFS率为27%，而介绍以曲妥珠单抗为基础的治疗后，10年DFS上升为74.6%。

对于一个新的治疗方法，我们会进行卫生经济学角度的分析，即“成本效益分析”。患者获益的生命增长使用QALY(质量调整生命年)来权衡，将每增长一个QALY的增加成本与国际标准阈值进行比较，以评价曲妥珠单抗辅助治疗是否具有成本效益。国际成本效益标准阈值，对于增加成本低于10万美元元/年的新干预方法认定为B级推荐级别(具有成本效益)，对于低于2万美元元/年的认定为A级(极具成本效益)。对于HER2阳性早期乳腺癌，1年的曲妥珠单抗治疗已在全球多个国家和地区经研究证明是一个具有成本效果的治疗方案。

今年最新发布的来自中国真实世界的研究数据显示，中国HER2阳性的乳腺癌患者，只有40.5%的患者接受了抗HER2治疗，这意味着大部分的HER2阳性的患者没有得到适当的抗HER2治疗。我国的政府也意识到了这一严峻现状，2017年7月19日人力资源和社会保障部宣布：将注射用曲妥珠单抗(赫赛汀?)等36种药品纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2017年版)》乙类范围。赫赛汀?进入医保，药品价格大幅降低，使得更多的患者能够接受到抗HER2治疗。

既往，因为赫赛汀?药物价格昂贵，临床上很多患者因为各种原因，没有及时接受抗HER2治疗。那么，延迟抗HER2治疗能否同样给患者带来生存获益呢？HERA研究是辅助赫赛汀?治疗中里程碑式的研究，患者分为三组，一组接受1年的赫赛汀?辅助治疗；一组患者接受2年的赫赛汀?辅助治疗；另一组患者单纯观察。观察组共1698例患者，其中无病且存活的患者1354例，885名患者(65%)交叉至曲妥珠单抗组接受1年辅助治疗，从随机到初始使用曲妥珠单抗中位时间间隔22.8个月（4.5-52.7个月），结果显示，术后初始未使用曲妥珠单抗的患者2年内仍可从延迟使用曲妥珠单抗辅助治疗中获益。交叉至曲妥珠单抗治疗组的患者与未交叉至曲妥珠单抗治疗组的患者比，4年复发风险显著降低达32%，10年复发风险显著降低21%。这些患者中，尤其是HR阴性，HER2阳性的患者，从延迟抗HER2治疗中获得的临床获益更多。

在近期刚刚召开的ESMO会议中，报道了另一项延迟抗HER2治疗的研究。这是一项来自波黑的多中心队列研究ml25232，评价低中收入的发展中国家患者因经济原因延迟开始曲妥珠单抗辅助治疗是否依然能获益？研究入组223例HER2阳性接受了手术治疗的早期乳腺癌患者，中位年龄55岁，根据患者开始使用曲妥珠单抗的时间，分为未延迟组（开始时间<6个月，n=92）、延迟7-12个月（n=85）和延迟>13个月（n=46）。研究结果显示，3组患者5年的OS率分别为84%、72%和75%；5年的DFS率分别为79%、65%和68%；无论是OS还是DFS三组都没有统计学差异。本研究提示，低中收入的发展中国家因经济原因延迟开始辅助曲妥珠单抗的患者仍能从中获益，DFS与OS与未延迟治疗相比无显著性差异。

那么，延迟抗HER2治疗与不延迟的患者相比，患者的获益有无差异呢？基于美国国防军事医疗系统（MHS）的真实世界研究评估了这一问题，从2003至2012年期间，2749名HER2+、未行新辅助治疗的EBC患者中，有20%的患者延迟辅助治疗曲妥珠单抗的使用时机，即从诊断到开始使用曲妥珠单抗的时间间隔超过6个月。结果显示，辅助治疗曲妥珠单抗的延迟使用与不延迟使用相比，会导致复发与死亡风险提高：中位随访3.4年，5年无复发率分别为70%和76.4%，OS和RFS的HR（95%CI）分别是1.54（1.12-2.12）和1.43（1.16-1.75）。因此，这项真实世界的延迟治疗数据提示，尽早开始曲妥珠单抗辅助治疗，患者获益更多。

从以上的数据，我们可以清楚的看到，曲妥珠单抗用于HER-2阳性早期乳腺癌术后辅助治疗，可明显降低复发和死亡。如果没有及时使用辅助抗HER2治疗，赫赛汀的延迟使用也同样能使患者从中受益。中国抗癌协会乳腺癌专业委员会制定的《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2015版）》中，关于HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则指出：HER-2阳性乳腺癌辅助治疗，推荐的用药周期为1年，6个月的短期疗程并未证实其疗效相当，2年的疗程未得到更佳的预后获益，故均暂不推荐。术后初始治疗未接受曲妥珠单抗的患者，辅助化疗结束后，处于无疾病复发的患者仍可以从延迟使用（中位延迟时间23个月）的曲妥珠单抗治疗中获益。

要点总结：

曲妥珠单抗1年辅助治疗使近70%的HER2阳性乳腺癌患者走向治愈之路。

2017年7月赫赛汀?正式进入国家医保目录，大幅度减轻患者经济负担，惠及更多患者及家庭
 
初始辅助治疗未使用曲妥珠单抗的患者，2年内开始延迟治疗仍能获益！

延迟使用的患者10年复发风险显著降低！

江教授总结中指出，既往关于地区GDP和药物使用的数据分析显示，即使一个地区有很高的GDP，如果没有医保，好的药物如赫赛汀的使用率也很低；但如果纳入医保，即使该地区的GDP不高，患者也能用得上。乳腺癌的治疗，我们需要好的产品，但是好产品可及性更为重要，患者能够买得起，用得上，才能真正收益。目前，早期患者赫赛汀辅助治疗1年是标准，早期治疗能够挽救病人的生命。赫赛汀的研发历程可谓传奇，赫赛汀的临床应用更是挽救了千千万万的乳腺癌患者。目前，罗氏公司还有其他抗HER2的药物，如帕妥珠单抗、TDM-1，期望能有更多好的药物上市，给我们的患者带来生的希望。CSCO的会议上，还有更多关于HER2的精彩内容，殷咏梅教授将公布CSCO BC大数据，真实世界中4千余例HER2阳性患者的诊疗现状；在CSCO全体大会期间，江教授也将分析来自2.2万例真实世界乳腺癌大数据中，某一特点分子分型患者的诊疗现状。最后，江教授预祝大家在CSCO会议期间，大家尽享能学术盛宴，也能欣赏厦门的旖旎风光。